曲美他嗪對(duì)冠心病慢性收縮性心力衰竭患者心功能及N末端B型利鈉肽原的影響

盧競(jìng)前　楊　鋒　張　洲　張鴻青　熊國(guó)昌　起飛華　賈永全　鄭松青　田　青

(昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南　昆明　650011)

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曲美他嗪對(duì)冠心病慢性收縮性心力衰竭患者心功能及N末端B型利鈉肽原的影響

盧競(jìng)前楊鋒張洲張鴻青熊國(guó)昌起飛華賈永全鄭松青田青

(昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南昆明650011)

目的觀察標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪對(duì)冠心病慢性收縮性心力衰竭患者心功能及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的影響。方法將60例符合要求患者按隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)組和代謝組，各30例。常規(guī)組予以常規(guī)治療，代謝組加用曲美他嗪片20 mg/次，3次/d，觀察3個(gè)月，比較治療前后紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、NT-proBNP、6 min步行距離，記錄不良事件發(fā)生情況。結(jié)果治療3個(gè)月后，代謝組患者治療總有效率明顯高于常規(guī)組(57% vs 30%，P<0.05)，LVEF較常規(guī)組提高13.7%(0.58±0.21 vs 0.51±0.19，P<0.05)，NT-proBNP較常規(guī)組降低12.2%〔(2 745±1 528)vs(3 127±1 012)ng/L，P<0.01)。代謝組6 min步行距離較常規(guī)組提高20.3%〔(496±196)vs(412±153)m，P<0.01〕。不良事件中常規(guī)組有較多再入院事件。結(jié)論曲美他嗪對(duì)冠心病慢性收縮性心力衰竭患者具有良好改善心功能，提高生活能力等治療作用。

慢性收縮性心力衰竭；曲美他嗪；冠心病；心功能

代謝類藥物曲美他嗪已是冠心病尤其是穩(wěn)定型心絞痛的有效治療方法，但在治療心力衰竭中是否有效還存在爭(zhēng)議，有觀察性研究發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可以增加心肌細(xì)胞的葡萄糖有氧氧化途徑，通過(guò)改變心臟能量底物改善心功能〔1〕。本研究旨在觀察對(duì)冠心病慢性收縮性心力衰竭患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪治療3個(gè)月后對(duì)心功能的改善作用及對(duì)血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料入選2012年10月至2014年1月在我院心內(nèi)科住院的冠心病慢性收縮性心力衰竭患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：心臟擴(kuò)大(通過(guò)心臟超聲、胸片或心電圖提示)、心功能紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<0.45，并同時(shí)具備NT-proBNP>2 000 ng/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭，重度瓣膜狹窄，心源性休克，嚴(yán)重肝、腎功能不全者，各種惡性腫瘤、外傷、結(jié)締組織病、妊娠、哺乳者。按照NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，60例患者中心功能Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)14例；男39例，女21例；年齡54～79〔平均(65.3±12.8)〕歲。入組后，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法1∶1將患者分為常規(guī)組和代謝組，每組30例。兩組患者在心力衰竭心功能分級(jí)、年齡、性別等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般臨床資料

1.2治療方法兩組患者除治療冠心病原發(fā)病及伴發(fā)疾病外，均按照中國(guó)2007心力衰竭治療指南〔2〕選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，對(duì)心力衰竭進(jìn)行規(guī)范化治療，心力衰竭癥狀加重時(shí)使用洋地黃制劑、利尿劑以及靜脈硝酸甘油等藥物。代謝組同時(shí)應(yīng)用曲美他嗪(商品名萬(wàn)爽力，施維雅公司)20 mg，3次/d，療程為3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)記錄兩組患者治療前后臨床癥狀、6 min步行試驗(yàn)、心功能分級(jí)等情況，并記錄心臟不良事件(因心力衰竭惡化再入院或全因死亡)的發(fā)生情況。以心功能分級(jí)提高2級(jí)為顯效，提高1級(jí)為有效，總有效率為顯效及有效的比例。心臟超聲用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀(西門子公司，型號(hào)G60)使用simpson法測(cè)定患者LVEF。6 min步行試驗(yàn)采用Bittner方案，所有患者在入選時(shí)及治療后3個(gè)月時(shí)抽取空腹靜脈血10 ml，其中5 ml進(jìn)行常規(guī)生化檢查，5 ml離心(3 000 r/min)分離出血清，采用電化學(xué)法測(cè)定NT-proBNP，儀器用德國(guó)羅氏(Roche)公司的Elecsys 2010，藥盒用羅氏Elecsys proBNP 試劑盒。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療后心功能分級(jí)及有效率兩組患者在NYHA分級(jí)及治療總有效率方面均有顯著差異(P=0.047和0.018)。見表2。

2.2兩組患者心臟超聲指標(biāo)及血漿NT-proBNP水平、6 min步行距離比較治療前兩組LVEF及血漿NT-proBNP水平、6 min步行距離比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組LVEF較治療前均有明顯改善(P<0.01)，但代謝組較常規(guī)組LVEF升高13.7%(P<0.05)。治療后兩組血漿NT-proBNP 較治療前均有明顯改善(P<0.01)，但代謝組較常規(guī)組血漿NT-proBNP 降低達(dá)12.2%(P<0.01)。且代謝組NT-proBNP下降幅度>30%的患者比例較常規(guī)組明顯多(48% vs 29%，P<0.01)。在6 min步行距離上治療后兩組均有顯著提高(P<0.01)，但代謝組較常規(guī)組提高20.3%(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.3兩組患者不良事件比較兩組治療后3個(gè)月內(nèi)均無(wú)死亡、非致死性心肌梗死情況，常規(guī)組有8例因心力衰竭加重再次入院，代謝組有4例因心力衰竭加重再次入院，兩組相比無(wú)差異(P>0.05)。

表2　兩組患者3個(gè)月后心功能變化及治療有效情況(n，n=30)

與常規(guī)組比較：1)P<0.05

表3　兩組治療前后LVEF、NT-proBNP及6 min步行距離變化

與本組治療前比較：1)P<0.05

3　討　論

目前冠心病已經(jīng)成為心力衰竭的首位原因，雖然在以針對(duì)心肌重構(gòu)，防止和延緩心肌重構(gòu)的ACEI、β-受體阻滯劑已經(jīng)有效改善了患者癥狀、延長(zhǎng)患者生存期限、降低病死率和住院率。但有些心力衰竭尤其是收縮性心力衰竭的預(yù)后仍然不佳〔3〕，本研究60例收縮性心力衰竭患者中規(guī)范治療3個(gè)月只有44%的患者心功能NYHA分級(jí)得到提高，一方面和觀察時(shí)間較短有關(guān)，另一方面也反映了心力衰竭一旦啟動(dòng)將通過(guò)多種機(jī)制維持和發(fā)展的現(xiàn)狀。

改善心肌功能障礙而不增加氧需求量的治療可能是心力衰竭治療的一個(gè)新途徑〔1〕。正常情況下，心肌主要通過(guò)游離脂肪酸β氧化功能，但在血氧供應(yīng)不足時(shí)，心肌能量代謝轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝可以利用較少的氧合成更多的ATP。曲美他嗪通過(guò)選擇性抑制線粒體長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)，抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，增加心肌收縮力，改善心臟的代謝。在冠心病存在殘余血管狹窄的患者中使用曲美他嗪可以有效改善患者心絞痛癥狀，甚至改善患者生存率。有研究〔4〕顯示在慢性心力衰竭患者中曲美他嗪在不影響血流動(dòng)力學(xué)的情況下，可以改善患者癥狀及心功能分級(jí)。曲美他嗪能減少細(xì)胞內(nèi)氫離子、鈉離子、鈣離子的超載，抑制氧自由基的生成、減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，保護(hù)細(xì)胞膜穩(wěn)定性，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。本研究也發(fā)現(xiàn)在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪可以進(jìn)一步改善心功能NYHA分級(jí)，顯著提高6 min步行距離達(dá)20.3%，LVEF提高13.7%，和相關(guān)研究〔3，5〕結(jié)果一致，但LVEF提高幅度更高，究其原因可能和其他研究入選的心力衰竭患者原發(fā)心臟病病因較多，而本組患者均為冠心病患者且部分存在不完全性血管化，更可能從代謝治療中獲益有關(guān)。

已有研究顯示，NT-proBNP是評(píng)價(jià)心力衰竭患者預(yù)后的有效指標(biāo)，且心室功能與NT-proBNP明顯相關(guān)，心力衰竭住院期間NT-proBNP水平升高或不降或降幅小于30%均提示再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加〔6〕。本研究提示在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪能顯著降低血漿NT-proBNP的水平，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善遠(yuǎn)期預(yù)后，有積極的臨床意義。本研究和國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究〔7～9〕相符。

本研究提示曲美他嗪可能在不影響心力衰竭的情況下改善患者生活質(zhì)量，并有可能改善遠(yuǎn)期預(yù)后。不足之處為樣本量較小，觀察時(shí)間較短，且不是雙盲試驗(yàn)，在患者心功能NYHA分級(jí)改善中具有主觀因素，可能存在安慰劑效應(yīng)。

1Fragasso G，Salerno A，Lattuada G，etal.Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients with chronic heart failure〔J〕.Heart，2011；97(18)：1495-500.

2中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).慢性心力衰竭診斷治療〔J〕.中華心血管病學(xué)雜志，2007；35(6)：1076-95.

3中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014〔J〕.中華心血管病學(xué)雜志，2014；4(2)：98-122.

4Vitale C，Wajngaten M，Sposato B，etal.Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease〔J〕.Eur Heart J，2004；25(20)：1814-21.

5徐偉麗，曹磊.曲美他嗪治療慢性心力衰竭效果觀察〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥，2013；8(9)：1214-5.

6王紅，張春霞，閻麗，等.老年慢性心力衰竭患者N 末端鈉尿肽前體和心率變異性與心功能的相關(guān)性〔J〕.中華老年心腦血管雜志，2013；15(11)：1146-8.

7Lei Z，Yizhou L，Hong J，etal.Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2012；59(10)：913-22.

8林蓉.曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及血漿腦鈉肽的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013；40(15)：106-7.

9Fragasso G，Rosano G，Baek SH，etal.Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure：results from an International Multicentre Retrospective Cohort Study〔J〕.Int J Cardiol，2013；163(3)：320-5.

〔2015-01-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

盧競(jìng)前(1972-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病介入診療及心力衰竭診治研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)16-3963-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.042