局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解與預后相關性的Meta分析

喬偉強　潘淋淋　寇長貴　文慶一　趙亞寧　李　珂　楊　明

(吉林大學第一醫院乳腺外科，吉林　長春　130021)

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局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解與預后相關性的Meta分析

喬偉強潘淋淋寇長貴1文慶一趙亞寧李珂楊明

(吉林大學第一醫院乳腺外科，吉林長春130021)

目的對局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解與預后的相關性進行綜合評價。方法從Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science和中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫中檢索有關局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解和預后的文獻，用比值比(OR)評價局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解和預后的關系，采用固定效應模型計算合并OR值，用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果共納入8篇文獻(英文6篇，中文2篇)，局部晚期乳腺癌患者共1 376例。5年總生存率(OS)(OR=5.16，95%CI：2.98～8.94)、5年無病生存率(DFS)(OR=5.17，95%CI：3.26～8.20)，差異均具有統計學意義(P均<0.01)。結論局部晚期乳腺癌新輔助化療后獲得病理完全緩解患者的5年OS和DFS均高于未獲得病理完全緩解患者，提示局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得病理完全緩解與預后呈正相關。

局部晚期乳腺癌；新輔助化療；病理完全緩解；預后；Meta分析

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥之一，陳萬青〔1〕等統計2015年中國乳腺癌發病率約為15%，居女性腫瘤發病率第1位；死亡率約為7%，居女性腫瘤死亡率第6位，嚴重威脅女性健康。由于經濟和健康意識等原因，在我國有相當比例的患者在就診時就已經發展為局部晚期乳腺癌(LABC)。LABC是指病變在乳房內廣泛浸潤或合并有區域淋巴結轉移，但臨床上未發現有遠處轉移的乳腺癌〔2〕。LABC在發展中國家占乳腺癌的30%～60%〔3〕，其切除率低預后差，是一個非常突出的臨床問題，其主要治療方法之一就是新輔助化療(NAC)〔4〕；新輔助化療可以降低腫瘤分期，將不可手術的乳腺癌變成可手術的乳腺癌，提高手術切除率及保乳率同時監控治療期間患者的反應性〔5〕。預測新輔助化療療效的指標對評價療效及判斷患者預后至關重要。有研究證明，病理完全緩解(pCR)是遠期療效的替代指標〔5〕。因此，本文運用循證醫學的原理和方法，對國內外已發表的有關LABC患者新輔助化療后獲得pCR患者的生存和預后的相關性文章進行客觀評價，以探討新輔助化療后獲得pCR在LABC癌患者預后結果中的價值。

1　資料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science和中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫。手工檢索近5年重要國際腫瘤學會議記錄，如美國臨床腫瘤學會、圣安東尼奧乳腺癌會議。當同一個研究有多篇文獻報道時，只評估最新、最近的文獻數據。中文檢索詞包括局部晚期乳腺癌、新輔助化療、病理完全緩解、預后等。英文檢索詞包括locally advanced breast cancer、neoadjuvant chemo therapy、pathological complete response、and prognosis等。文獻檢索語言為英語或中文，文獻檢索起止時間均為從建庫至2015年12月。

1.2文獻納入標準①所有研究的患者均經過病理診斷為乳腺癌；②局部治療前接受新輔助化療的LABC；③文獻記錄獲得病理完全緩解與未獲得病理完全緩解患者的比例及預后關系；④生存預后研究指標包括5年總生存率和5年無病生存率。

1.3文獻排除標準①術前接受放療或內分泌治療的LABC；②重復發表的文獻；③綜述、個案報道、會議報告、Meta分析等。

1.4統計學方法采用Cochrane國際協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析，計算總OR值和其95%可信區間(CI)。用χ2檢驗驗證所納入文獻的異質性。若P異質性≥0.10或者I2<50%，表明各文獻間具有同質性，則采用固定效應模型；若P異質性<0.10，或者I2>50%，表明各文獻間有異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，使用Stata 12.0軟件進行Begg檢驗計算P值判斷發表偏倚情況。

1.5敏感性分析應用固定效應模型或隨機效應模型研究單項研究對總合并效應的影響，進行敏感性分析。

1.6文獻質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行文獻質量評價，評價內容主要包括3個方面，即研究對象的選擇、研究對象的可比性和暴露確定該量表滿分為9分〔6〕。

2　結　果

2.1文獻篩選情況及納入研究的特征依據上述檢索策略，嚴格按照納入和排除標準篩選，最終有8篇文獻納入本系統評價〔7～14〕，共計1 376例LABC患者，其中英文研究6篇〔7～12〕，中文研究2篇〔13,14〕。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1　納入研究的基本特征及其NOS評分

pCR：病理完全緩解；ypT0/is：乳腺原發灶(包括導管原位癌)中未檢測到浸潤性癌灶；ypT0/is ypN0：乳腺原發灶(包括導管原位癌)及腋下淋巴結未檢測到浸潤性癌灶

圖1　文獻篩選流程

2.2LABC新輔助化療獲得pCR的5年總生存情況共有8篇文獻(1 376名患者)提供了5年總生存率(OS)相關數據，每篇文獻及總的OR值及其95%CI見圖2。異質性分析發現P=0.97，I2=0%，各研究同質采用固定效應模型進行合并分析，總OR值為5.16(95%CI：2.98～8.94)，組間5年OS異具有統計學意義(Z=5.86，P<0.01)。

圖2　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR患者的5年總生存率

2.3局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存情況共有8篇文獻(1 376名患者)提供了5年無病生存率(DFS)相關數據，每篇文獻及總的OR值及其95%CI見圖3。異質性分析發現P=0.45，I2=0%，各研究同質采用固定效應模型進行合并分析，總OR值為5.17(95%CI：3.26～8.20)，組間5年DFS率差異具有統計學意義(Z=6.98，P<0.01)。

圖3　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR患者的5年無病生存率

2.4發表偏倚以LABC新輔助化療獲得pCR的5年OS的OR值作為效應量利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，Begg 檢驗所得P=0.026(見圖4)，提示存在發表偏倚。以LABC新輔助化療獲得pCR的5年DFS率的OR值作為效應量利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，Begg 檢驗所得P=0.113(見圖5)，提示不存在發表偏倚。

2.5敏感性分析應用固定效應模型時P>0.1，I2=0%，不存在異質性，敏感性低。使用Stata 12.0軟件進行單項研究對總合并效應的影響的敏感性分析，LABC新輔助化療獲得pCR的5年OS率和DFS率的各項研究都在可信區間范圍內并且都接近總效應量，提示敏感性低，結果較為穩健可信。見圖6和圖7。

圖4　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年總生存率漏斗圖

圖5　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存率漏斗圖

圖6　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年總生存率敏感性分析

圖7　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存率敏感性分析

3　討　論

已有研究證明新輔助化療后獲得pCR是乳腺癌OS、DFS和無復發生存(RFS)的預測指標〔15〕，進一步的研究證實新輔助化療后獲得pCR是三陰性乳腺癌OS、DFS和人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌OS與無事件生存(EFS)的效應指標〔16,17〕。有一些研究對局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的預后進行研究報道但病例數少，尚存爭議，缺乏共識與依據〔12,18〕。本研究運用Meta分析對以往的研究結果進行定量分析，評價LABC這一特殊類型新輔助化療后獲得pCR與OS和DFS的相關性，為乳腺癌的規范化和個體化治療提供依據。

結果顯示，LABC新輔助化療后，獲得pCR患者的OS率是未獲得pCR患者OS率的5.16倍；獲得pCR患者的DFS率是未獲得pCR患者DFS率的5.17倍，獲得pCR患者的OS和DFS均顯著延長。OS(OR=5.16，95%CI：2.98～8.94)、DFS(OR=5.17，95%CI：3.26～8.20)，差異均具有統計學意義(P均<0.01)。提示新輔助化療獲得pCR的LABC患者有更大的臨床獲益。此外，本研究的文獻不存在異質性，提示本研究結果可信度較高。

新輔助化療方案中的化療周期與次數、用藥順序及藥物劑量〔19～21〕，HER2陽性患者是否聯合靶向藥物治療〔22〕，分子分型〔23〕都是影響pCR高低的因素，進而可能會影響乳腺癌患者的預后。本研究提示LABC的治療應根據臨床效果及時調整新輔助化療方案，爭取獲得更高的pCR率，使患者獲得更長的無病生存和總生存時間。

本研究的局限性：只檢索了英語和漢語這兩種語言的文獻，這可能是產生發表偏倚的原因。本研究納入文獻的樣本量較小，可能是由于近年隨著醫療技術水平的發展和提高，乳腺癌的早期診斷和治療不斷完善，導致LABC患者數量下降。此外，LABC中有不同的分子分型，手術后是否聯合內分泌治療、放療等局部治療都可能影響患者的生存和預后。在以后的臨床研究實踐中還需要進行更高質量、更大樣本、更多亞組分型的研究來進一步驗證LABC新輔助化療PCR與預后的關系。

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〔2016-04-11修回〕

(編輯徐杰)

吉林省科技廳科研基金資助課題(No.20150312033ZG)

楊明(1967-)，男，教授，碩士生導師，主要從事乳腺癌的早期診斷與綜合治療研究。

喬偉強(1989-)，男，在讀碩士，主要從事乳腺癌的早期診斷與綜合治療研究。

R737.9

A

1005-9202(2016)16-3982-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.052

1吉林大學公共衛生學院