衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中基于貝葉斯NMB模型的樣本量估計方法及SAS實現(xiàn)

南方醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學系(510515)

張娟娟　黃　云　陳平雁△

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·應(yīng)用研究·

衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中基于貝葉斯NMB模型的樣本量估計方法及SAS實現(xiàn)

南方醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學系(510515)

張娟娟黃云陳平雁△

【提要】目的通過SAS編程實現(xiàn)Bayesian方法在衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中的樣本量估計，彌補該領(lǐng)域樣本量計算在操作上的不足。方法概括性地介紹Bayesian方法的理論背景，以及分析階段和設(shè)計階段的先驗信息對樣本量估計的重要性，給出樣本量估算的不等式。編寫SAS宏程序，利用迭代算法估算出不同參數(shù)組合下的樣本量。結(jié)果通過舉例展示了三種情形下的樣本量估計結(jié)果，包括：分析階段較弱、設(shè)計階段較強的先驗信息，分析階段較弱、設(shè)計階段適當?shù)南闰炐畔ⅲ约胺治鲭A段、設(shè)計階段相同的先驗信息。效果與成本的相關(guān)系數(shù)(含方向)、效應(yīng)量、意愿支付界值與所需樣本量呈負相關(guān)。此外，先驗信息越強，所需樣本量越小。結(jié)論本文的SAS程序可以實現(xiàn)不同效應(yīng)量、相關(guān)系數(shù)、意愿支付界值等參數(shù)組合下的Bayesian樣本量估計結(jié)果，還包括了經(jīng)典的頻率方法。

成本效果樣本量Bayesian方法SAS編程詞首字母大寫

傳統(tǒng)的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價往往只作為臨床試驗的次要評價指標，原因是新藥注冊時不要求提供衛(wèi)生經(jīng)濟學數(shù)據(jù)[1]。隨著臨床試驗的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價迅速發(fā)展，澳大利亞和加拿大提出新藥在批準報銷之前必須提供成本效果數(shù)據(jù)[2-3]，ISPOR(international society for pharmacoeconomics and outcomes research)也給出了臨床試驗的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價專業(yè)指導意見[4-5]，從而使得衛(wèi)生經(jīng)濟學評價在新藥審批及醫(yī)療費用報銷中日益受到重視。臨床試驗的經(jīng)濟學評價首先需要考慮樣本量問題。近二十年有關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟學評價的樣本量估計方法被陸續(xù)提出，包括模擬方法[6]，基于成本數(shù)據(jù)的分布提出的參數(shù)和非參數(shù)方法[7]，基于Fieller準則的置信區(qū)間法[8]，機會成本法[9]等基于經(jīng)典頻率理論的方法，也有相應(yīng)的Bayesian方法[1,10]。雖然樣本量估計的方法學逐步發(fā)展，但目前尚缺乏相應(yīng)的專用統(tǒng)計軟件或便利程序，從而阻礙了衛(wèi)生經(jīng)濟學評價領(lǐng)域中樣本量估計的普遍應(yīng)用，尤其是計算過程較為復雜的Bayesian方法的應(yīng)用。

本文將首先介紹Bayesian方法的理論背景，然后通過SAS 9.4編程實現(xiàn)不同參數(shù)設(shè)置下的樣本量估計，并分析各參數(shù)與樣本量及檢驗效能之間的相互影響，以期為該方法的應(yīng)用提供便利工具和參考意見。

方法介紹

1.衛(wèi)生經(jīng)濟學評價的貝葉斯NMB模型

衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中，常用的成本效果評價指標為凈效益(net monetary benefit,NMB)，即

NMB=K△e-△c=K(μ1-μ2)-(γ1-γ2)

(1)

NMB是新方法與標準方法在貨幣尺度上的相對凈效益，是關(guān)于K的函數(shù)。式中，K表示意愿支付的界值(willing to pay,WTP)，△e代表兩種方法效果的均數(shù)差，即μ1-μ2,μ1和μ2分別表示兩種方法的平均效果；△c代表兩種方法成本的均數(shù)差，即γ1-γ2，γ1和γ2分別表示兩種方法的平均成本。當NMB=0時，表示新方法相對于標準方法沒有多余的效益；當NMB>0時，表示新方法相對于標準方法是具有成本效果的。與普通的Bayesian方法(只考慮單一的先驗信息)不同，這里在分析階段和設(shè)計階段分別考慮了不同的先驗信息。

(1)分析階段

在分析階段，如果獲得數(shù)據(jù)的后驗概率至少為ω使得NMB>0，那么我們可以認為研究結(jié)果是陽性的，即新方法是具有成本效果的。ω的含義和傳統(tǒng)假設(shè)檢驗中的1-α非常類似，在Bayesian分析中，當先驗概率很弱時，其結(jié)果和傳統(tǒng)頻率理論得到的結(jié)果是相等的，此時ω=1-α。頻率方法中降低水平可以使結(jié)論更嚴格，同樣地，Bayesian方法中也可通過提高ω的值使得結(jié)論更加嚴格。

(2)設(shè)計階段

在設(shè)計階段，我們需要每組有充足的樣本量(n1和n2)使得陽性結(jié)果出現(xiàn)的概率至少為δ，即P(NMB>0)>δ。δ與頻率理論中的檢驗效能相似，但又有所不同。頻率理論中，我們假定一個真實的NMB，然后計算樣本NMB大于等于假定值的概率即為檢驗效能。而Bayesian方法中，我們假定NMB的先驗分布，然后計算先驗分布下的平均檢驗效能即為。如果設(shè)計階段NMB有很強的先驗分布，那么NMB可以取一個特定值NMB0。另一方面，如果設(shè)計階段的先驗信息很弱，那么NMB將很可能為正向的極端值或負向的極端值，致使無法求得合適的樣本量。因此，設(shè)計階段NMB應(yīng)有適當?shù)南闰灧植肌?/p>

該方法假設(shè)樣本成本和效果數(shù)據(jù)服從聯(lián)合正態(tài)分布，雖然個體觀測值不服從正態(tài)分布，但是根據(jù)中心極限定理，當樣本足夠大時將會接近正態(tài)分布。同時，假設(shè)先驗分布也服從正態(tài)分布。

2.模型求解

根據(jù)分析階段的目的，獲得陽性結(jié)果需要滿足如下不等式：

(2)

(3)

(4)

其中，ρ1和ρ2分別表示每組效果與成本的相關(guān)系數(shù)，n1和n2分別表示兩組的樣本量，σ1與σ2表示兩組效果的標準差，τ1與τ2表示兩組成本的標準差。

在設(shè)計階段，我們需要選擇兩組合適的樣本量使得能夠以δ的概率滿足公式(2)。因此，綜合考慮分析階段和設(shè)計階段的先驗分布，公式(2)變?yōu)椋?/p>

(5)

(6)

② 當分析階段的先驗信息很弱，設(shè)計階段有適當?shù)南闰炐畔r；③ 普通的Bayesian試驗設(shè)計方法，其中ma=md，Va=Vd。后面的實例分析將針對這三種類型逐一分析。

3.SAS程序

通過SAS的IML模塊實現(xiàn)上文公式(5)的樣本量估計，以下是SAS程序以及樣本量估計時所需的參數(shù)解釋。輸入分析階段和設(shè)計階段的先驗期望及方差、樣本標準差、成本與效果的相關(guān)系數(shù)、組間樣本量的比值、意愿支付界值、omega和delta即可得到最小組的樣本量估計值。其中omega和delta為公式(5)中的ω和δ。

%letm_analysis={5,6000,6.5,7200};/*分析階段的期望值，依次為第一組效果、第一組成本、第二組效果和第二組成本*/

%letm_design={5,6000,6.5,7200};/*設(shè)計階段的期望值，向量元素含義同上*/

%letv_analysis=.;/*分析階段的方差矩陣，如果分析其逆為0的情況則賦值為缺省值“.”,反之賦值為相應(yīng)的方差矩陣即可*/

%letv_design={4 0 3 0,0 10000000 0 0,3 0 4 0,0 0 0 10000000};/*設(shè)計階段的方差矩陣*/

%letsd={4.04,8700,4.04,8700};/*樣本標準差，依次為第一組效果、第一組成本、第二組效果和第二組成本*/

%letp={0,0};/*依次為第一組和第二組中成本與效果的相關(guān)系數(shù)*/

%letr=1;/*第二組與第一組樣本量的比值，如n1∶n2=1∶2,則r=2，此時得到的是較小組的樣本量*/

%letk=10000;/*意愿支付界值*/

%letomega=0.975;/*取得陽性結(jié)果的后驗概率，*/

%letdelta=0.7;

prociml;

va=&v_analysis;

ifva=.thenva_inv=0;

elseva_inv=inv(va);

a={-&k,1,&k,-1};

sigma1=&sd[1]##2;

sigma2=&sd[3]##2;

tau1=&sd[2]##2;

tau2=&sd[4]##2;

s=j(4,4,0);/*樣本方差矩陣*/

s[1,1]=sigma1/i;

s[1,2]=&p[1]#&sd[1]#&sd[2]/i;

s[2,1]=&p[1]#&sd[1]#&sd[2]/i;

s[2,2]=tau1/i;

s[3,3]=sigma2/(&r#i);

s[3,4]=&p[2]#&sd[3]#&sd[4]/(&r#i);

s[4,3]=&p[2]#&sd[3]#&sd[4]/(&r#i);

s[4,4]=tau2/(&r#i);

vv=inv(va_inv+inv(s));/*后驗方差矩陣*/

left=t(a)*vv*(va_inv*&m_analysis+inv(s)*&m_design);/*不等式左邊*/

right1=abs(quantile(“normal”,1-&omega))#sqrt(t(a)*vv*a);/*不等式右邊第一項*/

right2=abs(quantile(“normal”,1-&delta))#sqrt(t(a)*vv*inv(s)*(&v_design+s)*inv(s)*vv*a);

index=left-right1-right2;/*不等式右邊第二項*/

ifindex>=0thenstop;/*不等式成立則停止迭代*/

end;

printi;/*最小組所需的樣本量*/

quit;

實例分析

利用上文的SAS程序分析常見的分析階段和設(shè)計階段三種不同的先驗信息組合下樣本量的估計。為了便于比較，本文引用與O′HaganA[1]相同的例子，Briggs和Tambour[11]也利用頻率方法分析過這個例子。

1.分析階段先驗信息弱，設(shè)計階段先驗信息強

表中給出了不同效應(yīng)量(1.5和0.8)、不同相關(guān)系數(shù)(0、0.5和-0.5)以及不同意愿支付界值(10000、20000和30000)下的樣本量估計結(jié)果。可見效應(yīng)量較大時需要的樣本量相對較小，這與公式(5)一致。不等式左邊為兩個先驗期望值的加權(quán)，效應(yīng)量越大左邊越大，不等式越容易成立。再者，效果與成本的相關(guān)系數(shù)也會對樣本量的估計結(jié)果產(chǎn)生影響，從表中可以看出相關(guān)系數(shù)正向越大所需樣本量越小，反之，負向越大所需樣本量越大，這與ALMJ[6]在文中的結(jié)論一致。此外，隨著意愿支付界值的升高，所需樣本量越小。

表1　分析階段先驗信息弱，設(shè)計階段先驗信息強時樣本量估計結(jié)果

2.分析階段先驗信息弱，設(shè)計階段先驗信息適當

樣本量估計結(jié)果見表2。

表2　分析階段先驗信息弱，設(shè)計階段先驗信息適當時樣本量估計結(jié)果

與情形①不同的是效應(yīng)量大小的設(shè)置。效應(yīng)量為0.8時超出了迭代算法中設(shè)置的最大樣本量(N=100000)，現(xiàn)實情況下不具有操作性，故表2給出了效應(yīng)量分別為1.5和1.0時的樣本量估計結(jié)果。與表1的結(jié)果相比，相同參數(shù)條件下表2中所需的樣本量相對較大，原因是情形①中設(shè)計階段的先驗信息非常強。先驗信息越強，所需樣本量相對越小。其他參數(shù)之間的規(guī)律與情形①保持一致。

3.分析階段和設(shè)計階段先驗信息相等

本例中，我們假設(shè)分析階段和設(shè)計階段都有適當?shù)南闰炐畔ⅲ蚁嗟取＜矗琺a=md,Va=Vd取值情況與情形②相同。其中，考慮到效應(yīng)量等于0.8時的不可操作性本例也給出了1.5和1.0兩種情況下的結(jié)果。此時，樣本量的估計結(jié)果見表3。

與表2的結(jié)果相比可以看出，相同參數(shù)條件下，分析階段有適當?shù)南闰炐畔⒁部梢詼p少所需要的樣本量。其他參數(shù)之間的規(guī)律與情形①保持一致。

表3　分析階段和設(shè)計階段先驗信息相等時樣本量估計結(jié)果

討　　論

衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中樣本量的估計方法包括頻率方法和Bayesian方法，Bayesian方法的優(yōu)勢是可以看到分析階段和設(shè)計階段不同先驗信息對樣本量估計的重要性。而且，Bayesian方法還可以包含頻率方法，并求得相等的樣本量，這也體現(xiàn)了該方法的靈活性。近二十年成本效果分析的方法學日益發(fā)展，但是應(yīng)用方面樣本量的計算受到很大限制，很大程度上是由于沒有專用的統(tǒng)計軟件或便利的程序?qū)崿F(xiàn)。為了彌補該領(lǐng)域發(fā)展的不足，本文基于O′Hagan A等人的文章[1]給出了Bayesian方法的SAS實現(xiàn)。用SAS編寫成宏，只需要輸入所需參數(shù)就可以得到樣本量的估計結(jié)果。

本文只給出了平行設(shè)計中Bayesian方法的樣本量估計，后續(xù)將考慮不同試驗設(shè)計下的樣本量估計方法，如配對設(shè)計、交叉設(shè)計等。

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(責任編輯：鄧妍)

陳平雁，Email：chenpy99@126.com

=10to100000;/*設(shè)定迭代過程的初始值和最大值*/