膿毒癥致急性腎損傷的研究現狀

吳相偉，朱建華

膿毒癥致急性腎損傷的研究現狀

吳相偉，朱建華

重癥患者發生急性腎損傷（AKI）非常普遍，由于其診斷標準不同，AKI在成人重癥監護病房（ICU）患者中發生率波動于16％～67％，且呈逐年上升趨勢。澳大利亞一項由20多家ICU共同參與、歷時10年、納入超過9萬例患者的研究顯示AKI發生率以每年2.8％的速度上升。感染是重癥患者發生AKI中最常見原因，膿毒癥致AKI（SA-AKI）在AKI中占26％ ～50％，而原發性腎臟疾病導致AKI占7％～10％。由于AKI診斷標準不同，文獻中SA-AKI發病率波動范圍較大。Cruz等納入2 164例AKI（RIFLE標準）患者的研究顯示SA-AKI發生率為25.6％；Bagshaw等納入120 123例AKI（RIFLE標準）患者的研究顯示SA-AKI發生率為32.4％；BEST研究納入超過29 000例AKI（血尿素氮＞30 mmol/L或12 h尿量＜200ml）患者的研究顯示SA-AKI發生率47.5％。SA-AKI發生率與膿毒癥嚴重程度密切相關，膿毒癥患者AKI發生率波動于11.0％～37.4％，嚴重膿毒癥或感染性休克患者AKI發生率為41.4％～77.6％。

膿毒癥患者發生AKI后通常預后更差。研究顯示膿毒癥患者發生AKI后住ICU天數是未發生AKI膿毒癥患者的2倍。美國研究數據顯示患者發生AKI后患者病死率、住院天數、住ICU天數、治療費用會顯著增加，如血肌酐上升超過0.5mg/dl死亡風險增加6.5倍（95％CI 5.0～8.5），住院天數增加3.5 d，住院費用增加近7 500美元。進一步研究發現AKI程度越重，患者預后越差。有研究顯示處于AKIAKIN1級的SA-AKI患者病死率34.6％，而處于AKI-AKIN 3級的SA-AKI患者病死率上升至64.1％。AKI常伴有膿毒癥、大手術、心力衰竭及血容量不足等，而這些情況也常伴有休克。然而越來越多的證據表明：很多膿毒癥患者腎臟沒有出現明顯的灌注不足，也同樣發生了AKI。事實上在腎血流正常或增加的情況下均可發生SA-AKI，因此，SAAKI的發生不能僅用傳統經典的腎灌注不足來解釋。

1　SA-AKI發病機制新認識

1.1腎血流變化既往動物實驗表明細菌入侵機體或內毒素入血，可刺激誘導一氧化氮合酶（NOS）的產生，血管內皮細胞在NOS的作用下產生大量一氧化氮（NO），引起動脈血管舒張和全身血管阻力下降，造成動脈充盈不足，激活交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），引起腎動脈收縮、腎血流量下降、腎小管缺血，同時引起水鈉潴留、腎小球濾過率下降，導致急性腎功能衰竭的發生。這是經典的低動力型膿毒癥模型的研究，其結果提示SA-AKI發病機制可能是腎血流減少、腎臟缺血。然而膿毒癥患者由于血管阻力下降，心臟后負荷下降，心輸出量可能增加而處于循環高動力狀態。Prowle等研究證實膿毒癥性AKI患者腎血流量并不是普遍下降，腎血流量不下降也會發生SA-AKI，因此，循環高動力型膿毒癥模型的研究可能與膿毒癥患者的實際情況更為接近。

Bellomo研究團隊通過高動力型膿毒癥羊模型實驗發現：膿毒癥時心輸出量顯著增加，腎臟血流量增加，48h后血肌酐顯著上升，肌酐清除率下降。該團隊在隨后的研究中發現：血管緊張素Ⅱ對膿毒癥時高動力（高心排量）低血壓有提升血壓作用，與安慰劑組相比，腎血流量顯著降低，尿量增加近7倍，血肌酐清除率增加近70％（均＜0.05）。該研究提示膿毒癥時心輸出量顯著增加，腎臟血流量增加，但血肌酐顯著上升及肌酐清除率顯著下降；血管緊張素Ⅱ降低了腎血流量，但尿量及肌酐清除率顯著增加。腎小球濾過率是由入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差決定的，高動力型膿毒癥時入球小動脈擴張而出球小動脈擴張更加明顯，而入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差減小，這就較好的解釋了高動力型膿毒癥時腎血流量增加，而腎小球濾過率下降；血管緊張素Ⅱ通過收縮腎小球入球動脈降低腎血流量，然而對出球小動脈收縮更為明顯，入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差增加，腎血流量降低而腎小球濾過率增加。高動力型膿毒癥早期發生AKI不是腎臟低灌注，而是腎血流量增加、腎臟充血，SA-AKI發病機制是一種獨有的充血性AKI。相比動物實驗，膿毒癥AKI患者腎血流量變化的研究非常有限，該機制需要更多的臨床研究來證實。

1.2腎小管凋亡膿毒癥引起炎癥因子大量釋放，由炎癥因子介導的炎癥反應和缺血再灌注導致腎小管損傷，既往認為主要的病理變化是急性腎小管壞死，然而目前已有充分證據表明SA-AKI的病理變化中腎小管凋亡比壞死更顯著。有一項117例SA-AKI患者的尸體解剖研究表明僅22％組織病理學檢測符合急性腎小管壞死。通過糞性腹膜炎豬實驗的腎臟組織病理學研究提示腎小管細胞主要發生空泡化和細胞刷狀緣損傷，而細胞空泡化是細胞凋亡的前兆。Nochy比較19例感染性休克患者與8例創傷患者的死后尸檢的腎臟組織病理學結果，發現膿毒癥患者腎小管細胞急性腎小管細胞凋亡更多見，而創傷患者腎小管細胞則沒有細胞凋亡。腎小管細胞凋亡可能是SA-AKI發病機制中的重要內容。

1.3炎癥反應與氧化應激膿毒癥時腎臟組織細胞缺氧可能與炎性反應、腎內NO濃度、氧自由基的動態平衡及失衡有關。在SA-AKI老鼠動物實驗中發現腎細胞胞漿區活性氮和活性氧（ROS）高表達，提示膿毒癥時線粒體和氧化功能發生障礙。該研究結果提示SA-AKI中腎細胞損傷可能是涉及轉錄水平失衡、ROS信號通路、線粒體活性和代謝方向（如細胞凋亡）的綜合反應。

2　SA-AKI的危險因素及診斷

膿毒癥發生AKI的危險因素主要有兩方面，（1）自身因素：如年齡、體質量指數增加、腎臟基礎疾病、惡性腫瘤、腹腔內感染及腹腔間室綜合征等；（2）診治過程相關的危險因素：如心肺分流術或體外循環、干細胞或實體器官移植、羥乙基淀粉液的使用、腎毒性物質的使用（氨基糖苷類、兩性霉素、多粘菌素、造影劑及ACEI藥物等）、恰當抗生素的延遲使用及血制品輸注等。

盡管監測尿量、血肌酐變化診斷AKI有很大的局限性，但SA-AKI的臨床診斷仍然主要依靠監測尿量、血肌酐水平及其相對變化速度，如RIFLE、AKIN診斷標準。一些新型生物標記物，與尿量、血肌酐相比，能更早的識別AKI，但在臨床中尚未被廣泛的應用，如中性粒細胞明膠相關脂質運載蛋白（NGAL）、血漿胱抑素C、基質金屬蛋白酶-2組織抑制劑（TIMP-2）、胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP7）等，其中TIMP-2、IGFBP7兩種生物標記物預測發生AKI（KIDGO2級以上）的診斷價值較高，診斷AKI曲線下面積（AUC）分別為0.79和0.76，［TIMP-2］·［IGFBP7］是基質金屬蛋白酶-2組織抑制劑和胰島素樣生長因子結合蛋白7雙標記物，其診斷價值更高，AUC可達到0.80，明顯優于其他生物標記物，見圖1。

3　SA-AKI治療

SA-AKI涉及多種作用機制，單一治療方式的效果通常不佳，針對SA-AKI發病機制采取相應的綜合性治療方式，效果可能更好。臨床上主要的措施包括感染原發病的治療、維持適當而平穩的血壓、腹腔內高壓時采取相關措施努力降低腹內壓、避免腎毒性藥物、減少不必要的血制品輸注等。腎臟替代治療（RRT）可以清除炎性因子、改善膿毒癥時全身血流動力學指標及腎臟微循環障礙，理論上對SAAKI具有預防及治療作用，具有較好的臨床前景，但在治療模式、治療劑量、治療開始及結束時機等方面尚無最佳的方案。

圖1　新型生物標記物診斷急性腎損傷（KIDGO2級以上）的曲線下面積

其他針對SA-AKI發病機制中腎臟血流動力學、細胞凋亡、炎癥和氧化應激的一些治療尚處于實驗研究階段，如血管活性藥物精氨酸加壓素（AVP）、抗炎物質堿性磷酸酶（AP）、抗氧化劑卟啉合錳（Mn TmPyP）、細胞凋亡調控物質含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3抑制劑等，可能是未來治療SA-AKI的希望。AVP可引起腎臟入球小動脈和出球小動脈收縮，而出球小動脈收縮更明顯。AVP靜脈輸注可阻止感染性休克患者的腎功能惡化，降低需要RRT治療的風險。AP可以使內毒素去磷酸酶化，去除內毒素毒性，減輕炎性反應，另外炎癥和缺氧應激下產生的三磷酸腺苷在堿性磷酸酶作用下轉化成腺苷，后者具有抗炎和組織保護作用，這些作用已被動物和二期臨床試驗證實，臨床研究表明，堿性磷酸酶治療可以顯著降低C-反應蛋白、白細胞介素6、LPS結合蛋白以及尿中的腎損傷分子-1和白細胞介素18等物質的水平，顯著提高患者的內生肌酐清除率，提示堿性磷酸酶可以改善腎功能，堿性磷酸酶治療SAAKI具有較好的前景。有研究表明MnTmPyP可以阻礙小鼠膿毒癥血清引起的腎小管上皮細胞內線粒體超氧化物和過氧化亞硝酸鹽的產生，提示這些可能是治療SA-AKI非常有潛力的藥物。膿毒癥小鼠模型研究發現膿毒癥時腎功能不全最主要的病理變化是腎小管細胞凋亡，caspase 3活性與腎功能惡化正相關，caspase3抑制劑引起細胞凋亡減少，延緩腎功能惡化，提示調控細胞凋亡治療可能SA-AKI非常有潛力的治療策略。

略，讀者需要可向編輯部索取）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.003

R631

C

1671-0800（2016）08-0985-04

2016-08-01

（本文編輯：孫海兒）

315010寧波，寧波市第一醫院

朱建華，主任醫師，寧波市醫學會常務理事、重癥醫學分會主任委員，浙江省醫學會重癥醫學分會副主任委員，浙江省ICU質控中心副主任，中國醫師協會重癥醫學分會委員。Email：zhujianhua201107@126.com