早熟方治療痰熱型女童性早熟140例臨床研究

趙　鋆　陳偉斌　林　潔　沈　健　朱敏華　袁羽昀

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科，上海，201203； 2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院兒科，上海，200437； 3 上海市中醫醫院兒科，上海，200071)

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早熟方治療痰熱型女童性早熟140例臨床研究

趙鋆1陳偉斌2林潔3沈健1朱敏華1袁羽昀1

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科，上海，201203； 2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院兒科，上海，200437； 3 上海市中醫醫院兒科，上海，200071)

目的：驗證早熟方治療女童痰熱互結型性早熟的臨床療效。方法：本課題采用多中心、單盲、隨機對照方法，研究早熟方對女童性早熟痰熱互結型的臨床療效，并與抗早2號方進行陽性對照。臨床收集140例痰熱互結型性早熟女童病例，隨機分為治療組70例和對照組70例，2組分別予早熟方、抗早2號方治療，療程均為12周；每4周隨訪觀察臨床癥狀、體征、身高、體質量、生長速率，乳核直徑，并進行中醫證候評分。入組初篩及治療12周后分別檢查子宮容積、卵巢容積、骨齡的變化情況及血清促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，評價臨床療效，監測ALT、BUN、Cr進行安全性評價。結果：1)治療組與對照組總有效率分別為96%、100%；2組間臨床療效比較無統計學意義(P>0.05)。2)治療組與對照組乳核直徑治療前后自身比較有統計學意義(P<0.05)；2組間比較無統計學意義(P>0.05)。3)治療組及對照組子宮、卵巢容積治療前后自身比較無統計學意義(P>0.05)；治療后組間比較亦無統計學意義(P>0.05)。4)2組血清LH、E2治療前后自身比較有統計學意義(P<0.05)；治療后組間比較無統計學意義(P>0.05)。5)治療組與對照組治療前后中醫證候評分比較，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后2組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。6)治療前后ALT、BUN、Cr測定數值均在正常范圍。結論：早熟方能有效治療兒童痰熱互結型性早熟，能明顯改善中醫癥候積分，縮小乳核直徑，降低LH、E2水平，但對FSH無明顯影響，對子宮、卵巢容積無明顯影響。臨床療效與抗早2號方相當。

女童性早熟；痰熱互結證；早熟方；臨床研究

現代醫學通過臨床觀察、流行病學調查、實驗研究證實青春發育與肥胖、營養狀況、體脂含量等密切相關，當營養儲積到一定程度，或體脂含量達到閾值后可觸發青春發育。特別是女性性早熟，與飲食等因素有關[1]。我院性早熟專科針對具有嗜食肥甘，形體肥胖，動則汗出，少動懶言，舌紅苔膩等證候特點的患兒回歸辨證論治，以“形體豐者多濕多痰”的體質特點為切入點，明確患兒痰濕內阻，郁而化熱的體質與病機特點，將此類性早熟病證辨為“痰熱互結證”。治法以健脾化痰、清熱散結為綱，制定經驗方抗早2號方，臨床運用10余年，療效顯著。本研究將由12味中藥組成的抗早2號方精簡成僅含6味中藥的早熟方，并與原方對照，進行臨床療效觀察，研究結果如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1納入標準西醫診斷標準參照2007年中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制定的《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]；中醫辨證標準參照2009年人民衛生出版社出版的《中醫兒科臨床研究》[3]。1)女童，發病年齡<8歲；2)Tanner Ⅱ-Ⅲ期；3)B超檢查：子宮容積≥2.5 mL，和/或卵巢容積≥1 mL，卵泡直徑≥4 mm和/或血清FSH、LH、E2至少一項增高；4)既往未接受過GnRH a類藥物治療；5)中醫辨證符合痰熱互結證型。

1.1.2排除標準1)顱內器質性病變導致的真性性早熟；2)假性性早熟，包括腎上腺或卵巢腫瘤，骨纖維發育不良伴性早熟綜合征，誤食雌激素；3)異性性早熟；4)Tanner Ⅳ期有月經來潮者；5)依從性差，不能遵醫囑服藥者，資料不全無法判定療效者。

1.2一般資料課題研究對象為上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、上海市中醫院3家醫院性早熟專科門診患兒。就診日期在2010年10月至2013年3月，期間共收集145例痰熱互結型性早熟女童，脫落5例，完成140例。其中治療組70例，對照組70例。2組年齡最大12.8歲，最小5.3歲，平均年齡(8.4±1.49)歲；發病年齡最大7.92歲，最小5.11歲，平均(7.64±1.09)歲；病程最長72個月，最短1個月，平均(8.75±11.25)個月；骨齡年齡差最大24個月，最小3個月，平均(13.78±4.11)個月。子宮容積最大40.96 mL，最小0.23 mL，平均(2.87±4.00)mL；左卵巢容積最大5.0 mL，最小0.11 mL，平均(1.49±1.03)mL；右卵巢容積最大8.25 mL，最小0.14 mL，平均(1.60±1.14)mL。2組在發病年齡、病程、病情等基線資料無統計學意義(P>0.05)。

1.3治療方法治療組用早熟方(方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中藥)；對照組用抗早2號方(方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麥芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中藥)。2組藥物均制成免煎顆粒劑，外包裝標明隨機數字。1劑/d，早晚2次飯后分服，5歲以下患兒使用2/3劑量，療程均為3個月，期間患兒不使用其他中西醫藥物治療。

1.4觀察方法

1.4.1臨床癥狀與體征身高，體質量，身高速率(cm/月)；乳房形態，乳核大小，陰道分泌物，陰唇發育情況(其中乳房發育情況依據Tanner分期[4]劃分為Ⅰ～Ⅳ期)；舌苔，脈象。入組時、用藥4、8、12周各隨訪記錄1次，共4次。

1.4.2子宮及卵巢容積采用美國GE LOGIQ P5、GE VELSION 730超聲診斷儀測量子宮體和卵巢長、寬、厚徑，按(長×寬×厚/2)公式計算子宮容積和卵巢容積。治療前、用藥12周各1次。

1.4.3血清性激素水平用放射免疫法(羅氏E601)測定血清促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，治療前及于用藥12周各檢測1次。

1.4.4中醫證候評分參照《中醫兒科臨床研究》及《中醫量化診斷》[5]制定性早熟女童“痰熱互結證”中醫證候評分表。主癥——女孩提前出現乳房發育，陰道分泌物黃臭量多，陰唇發育，色素沉著，月經來潮。兼證——身熱不揚，肢體困重，口中黏膩，多食肥甘，形體肥胖，小便短赤不利，舌質紅，苔黃膩，脈濡數或脈滑數。評分等級劃分：依據上述癥狀及體征的有無、輕重程度，將證候劃分為“無”“輕”“中”“重”四個等級，分別記為0分、1分、2分、3分。接診醫師用統一的語句提問，進行問卷調查。回答以患兒為主，必要時由直接照料患兒的親屬作補充。入組時、用藥4、8、12周各隨訪記錄一次，共4次。

1.4.5臨床療效參照《上海市中醫病證診療常規》[6]劃分臨床療效，痊愈：乳核、子宮、卵巢恢復到TannerⅠ期，相關癥狀、體征積分減少≥95%；顯效：乳核、子宮、卵巢縮小到前一級別Tanner分期水平，或乳核、子宮、卵巢中任2項恢復到TannerⅠ期水平，相關癥狀、體征積分減少≥70%、<95%；有效：乳核/子宮或卵巢縮小，相關癥狀、體征積分減少≥30%、<70%；無效：乳核、子宮、卵巢大小不變或增大，相關癥狀、體征積分減少不足30%。

2　結果

2.1臨床療效比較治療組與對照組總有效率分別為96%、100%；2組間臨床療效比較，Z=-1.065,P=0.287差異無統計學意義(P>0.05)。對照組70人，70人。

表1　2組臨床療效比較[例(%)]

2.2乳核直徑治療前后的比較治療組與對照組乳核直徑治療前后組內比較，差異有統計學意義(P<0.05)；2組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.1左側乳核直徑變化見表2、圖1。

表2　左側乳核直徑變化

圖1　試驗組和對照組治療前后左側乳核直徑變化

治療前后4次測量的左側乳核直徑值的比較(重復測量設計的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=176.478，P<0.001；治療前后4次測量的左側乳核直徑值的組間比較：F=0.042，P=0.838。

2.2.2右側乳核直徑變化見表3、圖2

表3　右側乳核直徑變化

治療前后4次測量的右側乳核直徑值的比較(重復測量設計的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=149.721，P<0.001；治療前后4次測量的右側乳核直徑值的組間比較：F=0.019，P=0.891。

圖2　試驗組和對照組治療前后右側乳核直徑變化

2.2.3左乳核直徑治療前后縮小程度比較見表4、圖3。

表4　左乳核直徑治療前后縮小程度比較±s，cm)

注：F=115.606，P<0.001(治療前后3次差值的比較)

圖3　試驗組、對照組左乳核治療后直徑差值變化

2.2.4右乳核直徑治療前后縮小程度比較見表5、圖4。

表5　右乳核直徑治療前后縮小程度比較±s，cm)

注：F=115.437，P<0.001(治療前后3次差值的比較)。

圖4　試驗組、對照組右乳核直徑治療后差值變化

2.3子宮、卵巢容積比較2組治療前后組內比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后組間比較，各指標差異亦無統計學意義(P>0.05)。見表6、圖5、圖6。

圖5　2組間子宮容積治療前后的比較

圖6　2組間卵巢容積治療前后的比較

組別子宮容積左卵巢容積右卵巢容積對照組治療前2.88±2.581.36±0.861.53±0.99(n=70)治療后3.02±2.751.38±0.941.42±1.13治療組治療前2.93±5.051.60±1.181.68±1.29(n=70)治療后2.53±2.511.47±0.941.62±1.16

2.4性激素、促性腺激素的變化2組血清LH、E2水平治療前后組內比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，各指標差異無統計學意義(P>0.05)。2組性激素、促性腺激素變化的比較(差值)，見表7、圖7-圖10。

圖7　治療組E2前后自身變化

圖8　治療組LH、FSH前后自身變化

治療組LH前后比較Z=-2.298，P=0.022；FSH前后比較Z=-3.280，P=0.001；E2前后比較Z=-2.683，P=0.007。

對照組LH前后比較P=0.035*；FSH前后比較Z=-1.044，P=0.296；E2前后比較Z=-2.932，P=0.003。

*按照2項分布直接計算概率。

圖9　對照組E2前后自身變化

圖10　對照組LH、FSH前后自身變化

組別例數治療前4周8周12周對照組7014.20±3.949.85±3.506.73±2.533.97±1.69治療組7013.81±4.039.69±4.146.87±3.164.25±2.35

注：治療組治療前后比較F=300.28，P<0.001；對照組治療前后比較F=319.23，P<0.001；2組間比較P=0.468。

圖11　試驗組、對照組治療前后中醫癥候評分變化

2.5中醫證候評分變化治療組與對照組治療前后中醫證候評分比較，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后2組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表8、圖11。

2.6安全性分析治療組、對照組在用藥后自身比較，Cr均有統計學意義(P<0.05)，但均在正常范圍內。用藥后3項安全指標(差值)2組間比較發現ALT有統計學意義(P<0.05)，但數值在正常范圍內，見表9。

表9　血清谷丙轉氨酶、尿素氮、肌酐用藥前后比較(差值)

注：ALT用藥前后比較t=-2.318，P=0.022；BUN用藥前后比較t=-1.236，P=0.221；Cr用藥前后比較t=-0.668，P=0.506。

3　討論

性早熟作為近年來發病率不斷攀升的兒童內分泌疾病，其對兒童生長發育及心理等多重影響逐步顯現，早期、安全的醫療干預成為治療該病的重點。西醫治療多采用促性腺激素釋放激素類似物，或者聯合生長激素治療，以改善性征、增加患兒成年終身高[7-8]，宜盡早開展治療[9]。中醫認為性早熟女童中陰虛火旺證型占比例最高[10]，其次為肝郁化火證型等[11]。我院性早熟專科通過對近年來大量臨床病例的整理分析，發現許多性早熟患兒形體偏胖，飲食自倍，營養過剩，呈現痰濕體質，表現為痰熱互結征象[12]。針對“痰”這一核心癥結從脾論治，采用健脾化痰，清熱散結法治療，有別于此前中醫治療性早熟從肝腎論治的思路和以知柏地黃丸、大補陰丸為主的方藥，臨證選用《太平惠民和劑局方》所載并沿用至今的“二陳湯”(半夏，陳皮，茯苓，甘草)為主方加味而成的“早熟方”“抗早2號方”治療。二陳湯燥濕化痰，理氣和中之力專，清代兒科名醫陳復正言陳皮、半夏二藥為“治體肥有痰的變方之設”，此方切中病機。依據性早熟患兒惡熱汗多，五心煩熱等相火萌動之癥，我們在主方中酌添生知母、黃柏，滋腎陰，清虛熱，顧其兼證。知母善清胃家實熱，而黃柏善清下焦濕熱，黃柏清下焦有形濕熱，知母瀉下焦無根之火。二藥合用，可增強其清泄相火、退熱除蒸之效。《本草綱目》曰：“知母之辛苦寒涼，下則潤腎燥而滋陰，上則清肺金而瀉火，乃二經氣分藥也，黃柏則是腎經血分藥，故二藥必相須而行。”乳核觸之較硬者，佐山慈菇化痰散結，《本草新編》言：“山慈姑，玉樞丹中為君，可治怪病。大約怪病多起于痰，山慈姑正消痰之藥，治痰而怪病自除也。”綜上，我們治療性早熟痰熱互結證型的處方用藥特點為：側重運脾化痰，力避苦寒伐陽，佐以清熱滋陰。

另外，痰熱互結證型性早熟女童普遍存在體重超標現象，而肥胖可以使女童性發育提前[13]，因而服藥期間需囑患兒飲食節制，忌食肥甘厚膩之品，囑家長對患兒在飲食、生活起居、心理等方面悉心調護。

通過本課題研究發現，早熟方與抗早2號方均能顯著改善性早熟痰熱互結證患兒的臨床癥狀及體征，經藥物治療3個月，患兒乳核直徑縮小，中醫證候評分降低，且組間比較無統計學意義，從中醫角度驗證了兩方治療痰熱互結證型性早熟藥專力宏。患兒經兩方治療后LH、E2下降，治療組FSH略上升，對照組FSH則無明顯改變，這與我們此前相關研究結果一致[14]。分析原因可能是由于化痰清熱散結中藥降低下丘腦GnRH釋放脈沖頻率所致。現已證實低頻GnRH脈沖主要刺激FSH分泌，減小LH和FSH釋放量的比值；而高頻、高幅的GnRH脈沖主要刺激LH的分泌，增大LH和FSH釋放量的比值[15]。這一結果為進一步研究方藥起效途徑和作用機制提供具體思路和方向。

[1]楊章萍，鄭曉萍，張旭慧，等.女童性早熟的影響因素分析[J].中國學校衛生，2014，35(1):133-135.

[2]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性(真性)性早熟診斷和治療的建議[S].中華兒科雜志，2003，42(4)：272-273.

[3]汪受傳，俞景茂.中醫兒科臨床研究[M].北京:人民衛生出版社，2009:362.

[4]吳瑞萍，胡亞美，江載芳.諸福堂實用兒科學[M].北京:人民衛生出版社，1997:1930.

[5]徐迪華，徐劍秋.中醫量化診斷[M].南京:江蘇科學技術出版社，1997:99-103，112-137.

[6]上海市衛生局.上海市中醫病證診療常規[S].上海:上海中醫藥大學出版社，2003：257.

[7]吳靜,呂瑞麗,何春風,等.不同治療方法對特發性中樞性性早熟女童初潮年齡及成年終身高的影響[J].中國婦幼保健，2014，29(36):6032-6034.

[8]王春林,梁黎,留佩寧,等.促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素對中樞性性早熟女童身高的影響[J].中國當代兒科雜志,2014，16(1):25-30.

[9]金獻江，羅越，吳慧平,等.促性腺激素釋放激素類似物治療不同年齡中樞性性早熟女孩的剩余生長能力評價[J].Chiese Gernal Practice，2014，17(25):2965-2968.

[10]程敏，葉小弟，繆云萍，等.大補陰丸治療雌性大鼠真性性早熟的實驗研究[J].中國中藥雜志，2013，38(3)：386.

[11]黃蓉，汪永紅，俞建,等.中醫治療兒童性早熟辨證用藥規律探析[J].中華中醫藥雜志,2011，26(2):347-349.

[12]趙鋆,虞堅爾,朱敏華，等.抗早2號方治療女童真性性早熟150例臨床觀察[J].上海中醫藥大學學報,2005，19(1):15-17.

[13]尤簫萌，單川，沈秀華,等.兒童肥胖與性早熟的研究進展[J].上海交通大學學報：醫學版,2012：32(7):949-951.

[14]趙鋆，朱敏華，卓躍紅,等.抗早2號方對青春期雌性大鼠下丘腦-垂體-性腺軸的影響[J].上海中醫藥雜志，2006，40(5):44-45.

[15]姚泰.生理學[M].北京:人民衛生出版社，2010:530.

(2015-03-10收稿責任編輯：徐穎)

A Hundred and Forty Cases of Clinical Study on “Zaoshu Granule” for Sexually Precocious Girls of Phlegm-heat Pattern

Zhao Jun1, Chen Weibin2, Lin Jie3, Shen Jian1, Zhu Minhua1, Yuan Yujun1

(1 Department of Pediatrics, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine hospital,Shanghai 201203,China；2DepartmentofPediatrics,YueyangintegratedtraditionalChineseandWesternMedicineHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China； 3PediatricdepartmentofShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200071,China)

Objective:To observe the curative effect of“Zaoshu Granule”in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern. Methods: The clinical effect of “Zaoshu Granule” was investigated in a multi-center, randomized, single-blind clinical trial with the control of No.2 prescription. Among the 140 cases, seventy patients in the treatment group were given ”Zaoshu Granule” and 70 patients in the control group were treated by No.2 prescription. The course lasted for 12 weeks. Every four weeks, the clinical symptoms, sign, height, weight, growth rate, diameter of nodule in breast and evaluation for TCM syndrome grade were detected in two groups respectively. Intrauterine volume, ovarian volume, bone age, levels of FSH, LH and E2were detected at primary screening of enrollment and after 12 weeks treatment to evaluate the clinical effects. Safety evaluation was monitored by levels of ALT, BUN and Cr. Results: 1)The total effective rate was 96% in treatment group and 100% in control group without significant difference(P>0.05). 2)Within both of the groups, there was significant difference in diameter of nodule in breast before and after treatment(P<0.05), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 3)Within both of the groups, there was no significant difference in intrauterine volume and ovarian volume before and after treatment(P>0.05), and also no significant difference between the two groups(P>0.05). 4)Within both of the groups, there was significant difference in serum levels of LH and E2before and after treatment(P<0.05), but after treatment, no significant difference was found in all the indexes between the two groups(P>0.05). 5)Within both of the groups, there was significant difference in evaluation for TCM syndrome grade before and after treatment(P<0.001), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 6)Within both of the groups, levels of ALT, BUN and Cr before and after treatment were within normal range. Conclusion: “Zaoshu Granule”has positive effect on sexually precocious girls of phlegm-heat pattern and it can obviously improve TCM syndrome grade, reduce the nodule in breast diameter, and decrease the levels of LH and E2. While it has no significant effect on FSH, intrauterine volume and ovarian volume. “Zaoshu Granule” has equivalent clinical effect of No.2 prescription in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern.

Sexually precocious girls; Phlegm-heat pattern; “Zaoshu Granule”; Clinical research

上海市衛生局資助項目(編號：ZYSNXD-YL-YSZK006，ZYSNXD-CC-HPGC-JD-005，ZYSNXD-CC-MZY002)；上海市科委資助項目(編號：10DZ1973500)

趙鋆(1971—)，女，博士，兒科主任，主任醫師，碩士研究生導師，擅長中醫治療兒童內分泌疾病，E-mail：annezhao@sina.com，地址：上海市浦東新區張衡路528號，郵編：201203

R272.6;R585

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.016