黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳　倫　祁　佳　張宇鋒　江衛(wèi)龍

(1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海，200092； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江陰，214400)

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思路與方法

黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳倫1祁佳1張宇鋒2江衛(wèi)龍2

(1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海，200092； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江陰，214400)

目的：評(píng)價(jià)黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘臨床療效和安全性。方法：檢索11個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2014年8月15日黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，篩選合格研究。應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，Jadad評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共3篇。Meta分析結(jié)果顯示，黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘治療組與對(duì)照組相比，臨床療效總有效率比值比(Odds Ratio，OR)為3.88，95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)[1.00，15.01]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)；氣道反應(yīng)性總有效率OR為4.26，95% CI[1.31，13.83]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；復(fù)發(fā)率治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；未有不良反應(yīng)報(bào)道。結(jié)論：黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘臨床療效與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定臨床意義。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的總體質(zhì)量較低，研究的數(shù)量和樣本量均較小，尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。

黃芪細(xì)辛湯；咳嗽變異性哮喘；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

咳嗽變異性哮喘(Cough Variant Asthma，CVA)是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘，任何年齡均可發(fā)病，反復(fù)發(fā)作率較高[1]。研究表明CVA的發(fā)病機(jī)理與哮喘相同，其病理生理改變都是以持續(xù)氣道慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)，其發(fā)病原因目前尚不完全[2-3]。在對(duì)CVA的研究中發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞以及其調(diào)控Foxp3基因減低[4-5]。已有諸多研究表明中醫(yī)藥治療CVA可取得一定療效[6]。黃芪細(xì)辛湯由黃芪、細(xì)辛、防風(fēng)、黃芩、荊芥、白術(shù)、茯苓、蟬蛻、半夏、百部、甘草等組成，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用，控制咳嗽癥狀之功效。目前尚無(wú)針對(duì)黃芪細(xì)辛湯治療CVA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。筆者收集了黃芪細(xì)辛湯治療CVA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)其療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略檢索從建庫(kù)到2014年8月15日主要中文數(shù)據(jù)庫(kù)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。外文檢索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane圖書館。

按各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略和檢索，中文檢索詞包括“黃芪細(xì)辛湯”和“咳嗽變異性哮喘”。英文檢索詞包括“astragalus asarum decoction”和“cough variant asthma”。并手工檢索所有文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)1)納入標(biāo)準(zhǔn):a.采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案；b.納入患者均為CVA；c.年齡、性別、種族不限；d.試驗(yàn)措施為黃芪細(xì)辛湯為主；e.對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。2)排除標(biāo)準(zhǔn):a.采用半隨機(jī)分組；b.試驗(yàn)措施受其他中藥治療措施；c.對(duì)照措施為相互對(duì)照。

1.3療效評(píng)價(jià)指標(biāo)1)臨床控制：1個(gè)療程內(nèi)咳嗽控制，半年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：2個(gè)療程內(nèi)咳嗽控制，半年內(nèi)復(fù)發(fā)1～2次，短期治療后又迅速緩解；有效：2個(gè)療程結(jié)束后咳嗽減輕，但未消失，停藥后復(fù)發(fā)；無(wú)效：2個(gè)療程治療后，癥狀無(wú)改善或加重。或2)臨床控制：咳嗽消失，未有定時(shí)發(fā)作；顯效：咳嗽明顯減輕，夜間或晨起無(wú)癥狀；有效：咳嗽減輕，夜間仍有輕咳，停藥后可加重；無(wú)效：咳嗽無(wú)改善或加重。或3)臨床控制：咳嗽、咽癢、咯痰消失，未有定時(shí)發(fā)作；顯效：咳嗽、咽癢、咯痰明顯減輕，夜間或晨起無(wú)癥狀；有效：咳嗽、咽癢、咯痰減輕，夜間仍有輕咳，停藥后可加重。無(wú)效：咳嗽、咽癢、咯痰無(wú)改善或加重。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取兩位研究者依據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格,對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過討論或由另一位研究者協(xié)助解決。對(duì)試驗(yàn)報(bào)告中資料不明確的地方則通過聯(lián)系原文獻(xiàn)作者盡量獲取相關(guān)信息。采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[7]，主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果等。同時(shí)采用Jadad質(zhì)量評(píng)分法評(píng)價(jià)納入研究方法學(xué)質(zhì)量[8]，總分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法根據(jù)提取的資料，總結(jié)每個(gè)納入研究的特征。如果納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只進(jìn)行描述性定性分析。如果能進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析[9-10]。計(jì)數(shù)資料用比值比(Odds Ratio，OR),以95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。若合并研究間存在異質(zhì)(P<0.1,I2≥50%),尋找異質(zhì)性原因,并采用亞組分析,若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,若合并研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型。

2　結(jié)果

2.1納入研究概述共檢出相關(guān)研究10項(xiàng)，均為中文文獻(xiàn)。排除重復(fù)檢索，最終3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6,11-12]。所有納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，無(wú)臨床多中心協(xié)作研究，3項(xiàng)研究共納入患者192例。所有納入研究均為CVA。3項(xiàng)研究治療組均為黃芪細(xì)辛湯。納入研究均明確療程。納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量1項(xiàng)研究[6]采用信封法隨機(jī)方法，其余2項(xiàng)研究[11-12]未介紹隨機(jī)方法；3項(xiàng)研究[6,11-12]均未進(jìn)行分配隱藏；均未提及盲法；均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果；1項(xiàng)研究[11]結(jié)果數(shù)據(jù)性不完整；1項(xiàng)研究[11]前后數(shù)據(jù)不一致。采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分均小于3分。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評(píng)分見表2。

2.3結(jié)局指標(biāo)2項(xiàng)研究[6,12]均比較了臨床療效總有效率[總有效率=(控制數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總體數(shù)]；2項(xiàng)研究[6,11]比較了氣道反應(yīng)性總有效率[總有效率=(控制數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總體數(shù)]；2項(xiàng)研究[6,11]比較了癥狀積分，但1項(xiàng)研究[11]無(wú)明確數(shù)據(jù)；1項(xiàng)研究[6]比較了復(fù)發(fā)率；2項(xiàng)研究[11-12]未報(bào)道不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[6]報(bào)道未見明顯不良反應(yīng)。3項(xiàng)研究主要結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)值及不良反應(yīng)見表3。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1療效總有效率2項(xiàng)研究共有病例102例，治療組51例，對(duì)照組51例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=0.31，P=0.58，I2=0%。上述研究具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值OR=3.88(95% CI 1.00-15.01，Z=1.97，P=0.05)，菱形位于中線之上，提示治療組和對(duì)照組的療效總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評(píng)分

注：L：低風(fēng)險(xiǎn)，H：高風(fēng)險(xiǎn)，U：不清楚。

表3　納入研究的主要結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果及不良反應(yīng)

注：OR：比值比。

圖1　治療組與對(duì)照組對(duì)比療效總有效率

圖2　治療組與對(duì)照組對(duì)比氣道反應(yīng)性總有效率

2.4.2氣道反應(yīng)性總有效率2項(xiàng)研究共有病例120例，治療組60例，對(duì)照組60例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=0.00，P=1.00，I2=0%。上述研究具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值OR=4.26(95% CI 1.31-13.83，Z=2.41，P=0.02)，菱形完全居于中線的右側(cè)，提示治療組和對(duì)照組的氣道反應(yīng)性總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,利于治療組(圖2)。

3　討論

CVA是臨床上常見的呼吸道疾病，常表現(xiàn)為慢性咳嗽。該病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與過敏原所致的氣道慢性反應(yīng)性炎癥及氣道高反應(yīng)性有關(guān)[1]。CVA常見誘因是呼吸道感染，免疫功能低下是CVA的主要原因之一，因此在治療CVA的過程中，提高免疫力是至關(guān)重要的[13]。

黃芪細(xì)辛湯從古方玉屏風(fēng)散和止嗽散加減而成。全方補(bǔ)泄并施、寒熱共用，共奏益氣固表、宣肺止咳之功。藥理研究表明[14-17]，黃芪對(duì)人體免疫反應(yīng)有雙向調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，同時(shí)可減輕患者過敏反應(yīng)；細(xì)辛、黃芩、防風(fēng)、桂枝、荊芥均具有抗菌、抗過敏、抗病毒等作用；蟬蛻則有抗過敏等作用，有舒張支氣管痙攣的作用，從而起到止咳平喘的效果；甘草能起到腎上腺皮質(zhì)樣作用，其抗炎、抗過敏作用亦能起到舒張支氣管痙攣的作用。故黃芪細(xì)辛湯具有抗炎、改善機(jī)體免疫狀態(tài)，舒張支氣管，從而達(dá)到控制咳嗽等癥狀。

本研究納入3項(xiàng)原始研究，Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組比較臨床療效總有效率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)，但仍有一定的臨床意義。治療組氣道反應(yīng)性總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),一項(xiàng)研究比較復(fù)發(fā)率，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在安全性方面，一項(xiàng)研究報(bào)道未見明顯不良反應(yīng)。

納入原始研究質(zhì)量較低是影響本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的一個(gè)重要原因：2項(xiàng)研究未明確隨機(jī)方法；3項(xiàng)研究均未述及隨機(jī)分組方案隱藏；均未采用盲法；均未介紹患者的依從性情況；均未進(jìn)行樣本數(shù)估算，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析可信區(qū)間估計(jì)；1項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)性不完整；1項(xiàng)研究前后數(shù)據(jù)不一致。這些研究都可能引起偏倚，偏倚的存在一定程度上會(huì)影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。在本研究中，總有效率標(biāo)準(zhǔn)略有不同以及各研究之間對(duì)照組藥物有所差異，結(jié)論準(zhǔn)確性都可能受其影響。

綜上所述，黃芪細(xì)辛湯治療CVA臨床療效總有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定的臨床意義。在安全性方面，未有報(bào)道明顯不良反應(yīng)。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納人研究的總體質(zhì)量較低，研究的數(shù)量和樣本量均較小,本次評(píng)價(jià)屬于初步結(jié)論，尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。

[1]Johnson D，Osborn LM.Cough variant asthma:a review of the clinical literature[J].J Asthma,1991,28(2):85-90.

[2]Cazzola M,Segreti A,Calzetta L,et al.Comorbidities of asthma:current knowledge and future research needs[J].Curr Opin Pulm Med,2013,19(1):36-41.

[3]樊東升,崔麗英,劉曉華.咳嗽變異型哮喘的研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2006,38(2):145-147.

[4]Kinoshita T，Baatjes A，Smith SG,et al.Natural regulatory T cells in isolated early responders compared with dual responders with allergic asthma[J].Allergy Clin Immunol.2014，133(3):696-703.

[5]陳倫,祁佳,張宇鋒.黃芪顆粒治療咳嗽變異性哮喘臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(15):1597-1599.

[6]范永莉,謝謀華.黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘(氣虛風(fēng)盛證)臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥,2014,23(7):1353-1355.

[7]Higgins JPT,Altman DG,Sterne JAC(editors).Chapter 8:Assessing risk of bias in included studies.In:Higgins JPT,Green S(editors).Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0(updated March 2011).The Cochrane Collaboration,2011[EB/OL].Available from www.cochrane-handbook.org.

[8]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[9]Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ,2003,327(7414):557-560.

[10]Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med,2002,21(11):1539-1558.

[11]趙永剛.黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘(氣虛風(fēng)盛證)的臨床研究[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容,2014(2):144-145.

[12]熊寧，彭志群，吳金飛，等.蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的有效性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥，2013,8(8)：1071-1072.

[13]戴磊,曾祥琿,唐雪春.中西醫(yī)對(duì)咳嗽變異性哮喘臨床研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,13(2):204-207.

[14]Ko JK，Chik CW.The protective action of radix Astragalus membranaceus against hapten-induced colitis through modulation of cytokines[J].Cytokine,2009,47(2)：85-90.

[15]Wang YP,Li XY,Song CQ,et a1.Effect of astragaloside IV on T，B lymphocyte proliferation and peritoneal macrophage function in mice[J].Acta Pharmacol Sin,2002,23(3)：263-266.

[16]侯家玉,方泰惠.中藥藥理學(xué)[M].2版.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2007:41-222.

[17]陳奇,郭同燕.蟬蛻的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[J].井岡山學(xué)院學(xué)報(bào)(綜合版),2006,26(11);116.

(2015-02-06收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Systematic Review of Astragalus Asarum Decoction in the Treatment of Cough Variant Asthma

Chen Lun1， Qi Jia1， Zhang Yufeng2， Jiang Weilong2

(1 Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China; 2 JiangyinHospitaloftraditionalChinesemedicineaffiliatedtoNanjingUniversityofChineseMedicine,Jiangyin,Jiangsu214400,China)

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of Astragalus Asarum Decoction in the treatment of cough variant asthma. Methods:Randomized clinical trials (RCTs) of astragalus asarum decoction for cough variant asthma were included from eleven databases (from the inception of each database up to 15 August 2014). Cochrane was used to assess the risk of bias and Jadad rating scale was used to assess quality. The Cochrane Collaboration's RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results:Three studies were included and being meta-analyzed. The results showed that the differences between the control group and the Astragalus Asarum Decoction treatment group were of statistical difference, with the total efficiency rate of clinical curative effect, odds ratio(OR) was 3.88 and 95% confidence interval (CI) [1.00，15.01]. The total efficiency rate of airway reaction, OR was 4.26 with 95% CI[1.31，13.83], and the difference was statistically significant (P=0.02). The recurrence rate in treatment group were lower than that of the control group, and the difference has statistical significance. No adverse reaction was reported. Conclusion:Astragalus Asarum Decoction in the treatment of cough variant asthma has no significant clinical curative effect. However, the number of the study, and the study sample size are limited, and the methodological quality is low. To further evaluate the effect and safety of Astragalus Asarum Decoction for the treatment of cough variant asthma, more rationally designed and strictly executed RCTs with large samples are required.

Astragalus Asarum Decoction; Cough variant asthma; Systematic review; Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81302768)

陳倫(1981.8—)，男，本科，主管藥師，主要研究方向?yàn)橹小⑽魉幩巹?dòng)學(xué)新方法及其關(guān)鍵技術(shù)研究,E-mail：clshxhyy@163.com

江衛(wèi)龍(1966.2—)，男，本科，主任中醫(yī)師，科主任，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合呼吸內(nèi)科，E-mail：jwljytcm@163.com

R242;R256.12

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.041