化瘀明目湯治療不同時期糖尿病視網膜病變療效對比觀察及其對VEGF的影響

孫　榕　回世洋

(遼寧中醫藥大學附屬醫院眼科，沈陽，110032)

?

化瘀明目湯治療不同時期糖尿病視網膜病變療效對比觀察及其對VEGF的影響

孫榕回世洋

(遼寧中醫藥大學附屬醫院眼科，沈陽，110032)

目的：觀察對比化瘀明目湯對不同時期糖尿病視網膜病變的療效，同時檢測其對血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)表達的影響。方法：隨機選取2011年1月至2015年2月，于我院眼科門診部和住院部就診的120例患者，本研究分為4個組，符合增殖期糖尿病視網膜病變(Proliferation Stage of Diabetic Retinopathy，PDR)診斷標準患者60例，以就診先后順序編號，單盲隨機數字表法分為增殖期組和對照1組，每組各30例；符合非增殖期糖尿病視網膜病變(Non-proliferative Diabetic Retinopathy，NPDR)診斷標準患者60例，以上述方法單盲隨機分為非增殖期組和對照2組，每組各30例。治療前后，根據國際標準視力表檢查患者視力；治療前后抽取患者外周血3 mL，檢查患者全血黏度(mPa·s)和膽固醇(mmol/L)的等血液流變學變化。用酶聯免疫吸附法(ELISA)試劑盒定量檢測VEGF的表達情況。結果：治療前各組間視力、全血黏度、膽固醇、VEGF比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后增殖期組、對照1組視力優于各自的治療前(P<0.05)，而全血黏度、膽固醇、VEGF比較均低于各自的治療前(P<0.05)。治療后非增殖期組視力優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，而全血黏度、膽固醇、VEGF低于對照2組和增殖期組(P<0.05)。增殖期組總有效率為53.33%，對照1組總有效率為50.00%，非增殖期組總有效率為83.33%，對照2組總有效率為56.66%。經χ2檢驗，非增殖期組優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，增殖期組和對照1組差異無統計學意義(P>0.05)。結論：化瘀明目湯在治療DR非增殖期療效顯著，有助于提高非增殖期糖尿病視網膜病變患者視力，改善血液循環等作用，同時下調了VEGF的表達。化瘀明目湯對增殖期糖尿病視網膜病變患者療效不顯著。

化瘀明目湯；糖尿病視網膜病變；VEGF

糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是多病因引起的原發性糖代謝紊亂中最常見且嚴重的微血管并發癥，該并發癥的致盲率隨著病程進展而增高[1]。根據DR發病后是否發生新生血管將其分為非增殖期糖尿病視網膜病變(NPDR)和增殖期糖尿病視網膜病變(PDR)[2]。DR中新生血管的形成與病變部位視網膜中生長和抑制因子失衡有關，有研究發現[3-4]當視網膜中血管增殖因子增多——如血管內皮細胞生長因子(VEGF)，或抑制因子活性下降，破壞兩種因子間的動態平衡時，即發生新生血管。

目前，隨著國內外對DR現代醫學病理生理和治療轉歸，以及中醫病機、證型的的深入研究，西醫、中醫和中西醫結合治療DR一定程度提高了患者的生活質量。現代醫學DR療法中普遍存在藥價高，短期療效佳，長遠療效不理想及副作用大等不足，令患者在經濟和心理較難承受；中藥藥價較低，便于長期服用且副作用較小。中醫治療DR的主要治則是益氣養陰、化瘀明目，本研究為進一步深入探討中醫院對DR的治療意義，選用化瘀明目湯對不同時期糖尿病視網膜病變療效進行對比觀察并檢測其對VEGF表達的影響。現具體報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料隨機選取2011年1月至2015年2月，于我院眼科門診部和住院部就診的120例，根據世界衛生組織1980年糖尿病診斷標準[5]以及第三屆全國眼科學術會議制定的DR診斷標準[6]確診的患者，本研究分為4個組，符合增殖期糖尿病視網膜病變(PDR)診斷標準患者60例，以就診先后順序編號，單盲隨機數字表法分為增殖期組和對照1組，每組各30例；符合NPDR診斷標準患者60例，以上述方法單盲隨機分為非增殖期組和對照2組，每組各30例。其中男53例，女67例；年齡36～72歲(中位年齡51歲)；所有患者血糖控制范圍在8 mmol/L以內。

1.2納入標準1)符合糖尿病診斷標準以及第三屆全國眼科學術會議制定的DR診斷標準確診的患者；2)18～76歲之間的患者；3)病情穩定的患者。

1.3排除標準1)合并其他惡性腫瘤等嚴重疾病或其他原因引起的眼底疾病的患者；2)18歲以下、76歲以上患者，以及妊娠、哺乳期婦女。

1.4治療方法增殖期組和非增殖期組均采用化瘀明目湯治療，化瘀明目湯藥物組成為黃芪30 g，黃精30 g，丹參15 g，三七5 g，石斛20 g，沙參20 g，生蒲黃20 g，石決明20 g，草決明15 g。所有藥材均購自廣州藥業股份有限公司，藥物由本院煎藥室代煎，250 mL/次，早晚溫服。

對照1組和對照2組均口服導升明(批號：H20070370，廠家：奧地利義比威大藥廠)500 mg/次，2次/d。

4組患者治療期間均不能擅自服用其他可治療DR的藥物，觀察時間為6個月。

1.5臨床指標治療前后，根據國際標準視力表檢查患者視力；治療前后抽取患者外周血3 mL，檢查患者全血黏度(mpa·s)和膽固醇(mmol/L)的等血液流變學變化。

1.6酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測方法DR患者取3 mL外周靜脈血，血標本經離心后取其上清以備檢測VEGF。根據ELISA試劑盒(購自上海西塘生物試劑有限公司)說明進行操作。檢測時間為：治療前和治療后。

1.7療效評價以治療前后視力改善作為療效判斷標準，有效：治療后視力增加≧標準對數視力表2行；穩定：治療前后視力無明顯變化；惡化：視力減退≧標準對數視力表2行。總有效率=有效率+穩定率。

2　結果

2.1各組化瘀明目湯治療前后視力的比較如表1所示，增殖期組和對照1組在治療前和治療后視力比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后增殖期組、對照1組視力比較均優于各自的治療前(P<0.05)。治療前非增殖期組、對照2組和增殖期組視力比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后非增殖期組視力優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，非增殖期組和對照2組治療后視力均優于治療前(P<0.05)。

表1　各組化瘀明目湯治療前后視力的比較

注：*表示與治療前比較，P<0.05；#表示與增殖期組比較，P<0.05。

2.2各組化瘀明目湯治療前后血液流變學的改變增殖期組和對照1組在治療前和治療后全血黏度、膽固醇比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后增殖期組、對照1組全血黏度、膽固醇比較均低于各自的治療前(P<0.05)。治療前非增殖期組、對照2組和增殖期組全血黏度、膽固醇比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后非增殖期組全血黏度、膽固醇低于對照2組和增殖期組(P<0.05)，非增殖期組和對照2組治療后全血黏度、膽固醇均低于治療前(P<0.05)。(見表2)。

表2　各組化瘀明目湯治療前后血液流變學的改變

注：*表示與治療前比較，P<0.05；#表示與增殖期組比較，P<0.05。

2.3各組化瘀明目湯治療前后臨床療效比較增殖期組總有效率為53.33%，對照1組總有效率為50.00%，非增殖期組總有效率為83.33%，對照2組總有效率為56.66%。經χ2檢驗，非增殖期組優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，增殖期組和對照1組差異無統計學意義(P>0.05)。(詳見表3)。

表3　各組化瘀明目湯治療前后臨床療效比較

2.4各組化瘀明目湯治療前后對VEGF表達的影響如圖1，增殖期組和對照1組在治療前和治療后VEGF比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后增殖期組、對照1組VEGF比較均低于各自的治療前(P<0.05)。治療前非增殖期組、對照2組和增殖期組VEGF比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后非增殖期組VEGF優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，非增殖期組和對照2組治療后VEGF低于治療前(P<0.05)。

圖1　各組化瘀明目湯治療前后對VEGF表達的影響

注：*表示與治療前比較，P<0.05；#表示與增殖期組比較，P<0.05。

3　討論

據WHO預測，21世紀糖尿病將在發展中國家流行，目前我國糖尿病患者日益增多，其中并發DR的概率在45%～58%[7]，該病嚴重影響患者視力。我國現行DR分期有6期，其中1～3期為非增殖期糖尿病視網膜病變(NPDR)，4～6期為增殖期糖尿病視網膜病變(PDR)[6]。NPDR是在視網膜范圍內發生視網膜內微血管改變，并未超出內界膜，是屬于PDR之前的階段，表現為靜脈擴張，視網膜出血、水腫及硬性滲出和視網膜內微血管異常等。PDR是DR的后期階段，以新生血管形成、缺血區視網膜表面纖維血管性增殖為特點。血糖的變動對視網膜血流動態的影響具有即時效應，因此在糖尿病發病的初期即與視網膜病變的發生發展密切相關，同時視網膜血流動態也與血液和血管的關系密不可分。現代研究表明[8]糖尿病患者存在不同程度的血液流變學改變，如全血黏度、膽固醇等明顯增高，閉塞微循環血管導致局部組織缺血缺氧，進而加重糖尿病血管病變的發生發展。VEGF一種小分子蛋白質，在正常的生理狀態下，VEGF在眼部呈低表達，有助于維持血管的完整性，它通過與血管內皮細胞上的酪氨酸激酶受體結合發揮生物學作用。在病理狀態下，局部組織缺血缺氧使微血管發生病變，VEGF過度表達，促進血管的增殖與遷移，引起視網膜新生血管的生成。

糖尿病在傳統中醫屬于“消渴”的范疇，而DR屬于中醫“視瞻昏渺”“暴盲”等范疇。根據中醫理論，目之能視是以氣血精津的滋養，陰虛則目必失養；患病日久，陰虛則陽氣無以化生，不能上榮與目竅，終至氣陰兩虛。而氣陰兩虛，將進一步導致血運無力，血化生不足，滯絡為瘀，目視不明。因此，按照傳統中醫辨證方法，DR主要以氣陰兩虛，瘀血阻絡為主要表現，以益氣養陰、化瘀明目的治療方法恰當用于DR的治療中將影響其轉歸。本研究選用化瘀明目湯，方中黃芪為君藥，補中益氣，黃精、沙參、石斛、石決明、草決明為臣藥，滋陰明目，并佐三七、生蒲黃、丹參化瘀止血。全方以益氣養陰治療消渴病之本，以化瘀明目治療DR之標。現代藥理研究證實黃芪通過降低血小板黏附率來降低血液黏度[9]；丹參具有降低血黏度和擴張血管等作用[10]，以改善血液高凝狀態；黃精能夠降低血糖[11]；三七通過抑制血小板聚集，抗凝促纖溶而使全血黏度降低[12-13]；蒲黃通過降低血清總膽固醇的作用[14-15]，改善微循環。

本研究結果顯示，化瘀明目湯治療前各組間視力、全血黏度、膽固醇、VEGF比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后增殖期組、對照1組視力優于各自的治療前(P<0.05)，而全血黏度、膽固醇、VEGF比較均低于各自的治療前(P<0.05)。說明增殖組和對照1組治療后均明顯改善DR的病情，但是2組間差異無統計學意義，即化瘀明目湯對PDR的治療效果和導升明一樣。治療后非增殖期組視力優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，而全血黏度、膽固醇、VEGF低于對照2組和增殖期組(P<0.05)。增殖期組總有效率為53.33%，對照1組總有效率為50.00%，非增殖期組總有效率為83.33%，對照2組總有效率為56.66%。經χ2檢驗，非增殖期組優于對照2組和增殖期組(P<0.05)，增殖期組和對照1組差異無統計學意義(P>0.05)。說明化瘀明目湯對NPDR治療效果優于導升明和PDR。化瘀明目湯對NPDR的療效比PDR更好，可能是因為PDR的瘀血情況較NPDR嚴重，以及病程由氣陰兩虛發展到陰陽兩虛的階段，較為嚴重。然而本研究結果，給了我們一個很好的啟示，在DR早期中藥介入治療能夠有效防治NPDR向PDR發展，為中藥治療DR開辟了一個新思路。

由此，化瘀明目湯在治療DR非增殖期療效顯著，有助于提高非增殖期糖尿病視網膜病變患者視力，改善血液循環等作用，同時下調了VEGF的表達，降低新生血管的發生。雖然化瘀明目湯對增殖期糖尿病視網膜病變患者療效不顯著，但可能將成為今后中藥研究延緩甚至預防NPDR向PDR發展的重要課題。

[1]Ip MS,Domalpally A,Sun JK，et al.Long-term effects of therapy with ranibizumab on diabetic retinopathy severity and baseline risk factors for worsening retinopathy[J].Ophthalmology,2015,122(2):367-374.

[2]蔣蘇平.普羅布考對非增生性糖尿病視網膜病變的抗氧化應激作用[J].國際眼科雜志,2015,15(2):289-291.

[3]王瑞雪.NGB和VEGF在糖尿病大鼠視網膜和腦中的表達特征及不同品系小鼠血糖變化特點分析[D].南寧：廣西醫科大學，2014.

[4]Huang H，He J，Johnson D，et al.Deletion of placental growth factor prevents diabetic retinopathy and is associated with Akt activation and HIF1alpha-VEGF pathway inhibition[J].Diabetes,2015,64(1):200-212.

[5]王瑞紅.糖化血紅蛋白和空腹血糖對于早期篩查糖尿病的價值[J].中國實用醫藥,2014,9(17):69-70.

[6]羅成仁.關于我國制訂的糖尿病視網膜病變的分期標準[J].中華眼底病雜志,1998,14(3):131.

[7]Chen X,Nie C,Gong Y,et al.Peripapillary retinal nerve fiber layer changes in preclinical diabetic retinopathy：a meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(5):e125919.

[8]李華,李芙琴,王軍.I型糖尿病腎病與血脂異常相關分析[J].中國誤診學雜志,2011,11(28):6866-6867.

[9]冉志成.黃芪注射液對糖尿病腎病患者血小板活化功能的影響[J].海南醫學院學報,2008,14(5):519-520.

[10]于春艷,董艷麗.丹參、黃芪聯用治療腎綜合征出血熱對提升血小板計數減少尿蛋白的療效觀察[J].中國實用醫藥，2007,2(33):119.

[11]駱蘇芳,陳育堯.自擬調糖方對糖尿病模型小鼠血糖及胰腺病理的影響[J].南方醫科大學學報,2010(4):847-850.

[12]樊曦,周和政.丹參三七混合液預防視網膜分支靜脈阻塞的實驗研究[J].中國中醫眼科雜志,2013,23(2):88-90.

[13]曹曉鋼,于剛,葉小利,等.中藥提取物抑制膽固醇吸收的研究[J].中成藥,2009,31(4):616-618.

[14]李志英,余楊桂,黃仲委,等.糖尿病視網膜病變中醫證型與視覺電生理的關系[J].陜西中醫學院學報,2002,25(1):39-41.

[15]Kresyun N V.The influence of deltalycyn and transcranial cerebellar stimulation upon recovery of retina after photo stress in patients with diabetic retinopathy[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi,2014,118(4):1068-1073.

(2015-06-19收稿責任編輯：張文婷)

In Different Periods of Diabetic Retinopathy in the Observation of the Curative Effect of Treatment of HuaYuMingMu Decoction and Its Influence on VEGF

Sun Rong,Hui Shiyang

(Ophthalmology of Liaoning university hospital of traditional Chinese medicine,Shenyang 110032,China)

Objective:To observe the effect of the contrast HuaYuMingMu Decoction on the curative effect of diabetic retinopathy in different periods.At the same time，the detection effect of the expression of VEGF.Methods:Randomly selected in January 2011-2015 years 2 months，in ophthalmology outpatient department and inpatient department treatment of 120 patients，this study divided into four groups，meet the diagnostic criteria of 60 patients for proliferative diabetic retinopathy(PDR)，to the visiting sequence number，single blind randomized digital table method is divided into proliferative group and the control group，each with 30 cases in each; in line with the non proliferative diabetic retinopathy(NPDR)diagnostic criteria were 60 cases，with the method of single blind randomized into non proliferative group 2 and control group，each with 30 cases in each.Before and after treatment，according to the international standard acuity visual acuity; before and after treatment were collected peripheral blood 3ml，examination of whole blood viscosity(mpa.s)and cholesterol(mmol / L).The expression of VEGF is detecting of by using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)kit.Results:The treatment among the three groups before eyesight，blood viscosity，cholesterol，VEGF showed no significant difference(P>0.05)，after treatment of proliferative group，control group 1 vision is better than the respective treatment before(P<0.05)，and viscosity of whole blood，cholesterol and vascular endothelial growth factor(VEGF)comparison were lower than the respective treatment before(P<0.05).After the treatment of non proliferative Vision Group is better than control group 2 and proliferation group(P<0.05)，and viscosity of whole blood，cholesterol and vascular endothelial growth factor(VEGF)below the control group 2 and proliferation group(P<0.05).Proliferative phase group，the total effective rate was 53.33% control 1 group，the total effective rate was 50.00%，non proliferative group total efficiency was 83.33%，the control 2 group，the total efficiency was 56.66%.By x2 test，non proliferative group is better than that of the control group 2 and proliferation group(P<0.05)and proliferative group and control group，a difference was not statistically significant(P>0.05).Conclusion:HuaYuMingMu Decoction in the treatment of DR in non proliferative phase has a significant effect，help to improve the non proliferative diabetic retinopathy patients visual acuity，improve blood circulation effect，and down regulated the expression of VEGF.HuaYuMingMu Decoction is not significant on proliferative diabetic retinopathy patients.

HuaYuMingMu Decoction; Diabetic Retinopathy; VEGF

遼寧省科學技術獎獲獎項目(編號：2001J-3-159)

孫榕(1981.4—),女,碩士研究生,主治醫師,研究方向:糖尿病視網膜病變,E-mail：sunrong_sr@163.com

R587.1；R285.6

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.018