云南省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證檢查缺陷項目統(tǒng)計分析

周玲，譚文紅

（1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，云南昆明650106；2.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650504）

云南省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證檢查缺陷項目統(tǒng)計分析

周玲1，譚文紅2

（1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，云南昆明650106；2.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650504）

目的分析云南省藥品生產(chǎn)企業(yè)新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證現(xiàn)場檢查缺陷項目情況，提出加快推進云南省藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新版GMP的對策和建議。方法對云南省2011年至2015年認(rèn)證、飛行檢查的176家藥品生產(chǎn)企業(yè)缺陷項目進行匯總，分析缺陷情況，并總結(jié)、分類、歸納主要問題。結(jié)果與結(jié)論應(yīng)加大培訓(xùn)力度，建立專職檢查員隊伍，軟硬件并重，確保新版GMP得到正確貫徹實施。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；認(rèn)證檢查；缺陷項目；藥品質(zhì)量管理

2011年3月1日起實施的新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［1］（GMP）吸收國際先進經(jīng)驗，結(jié)合我國國情，按軟硬件并重的原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品GMP的一致性；對從藥品生產(chǎn)的全過程到影響產(chǎn)品質(zhì)量的諸多環(huán)節(jié)和因素均進行了技術(shù)性規(guī)范，是一個藥品生產(chǎn)全過程、全環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理系統(tǒng)，是全面質(zhì)量管理理念在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的具體體現(xiàn)，也是制藥企業(yè)取得準(zhǔn)入資格的強制和必備條件［2］。筆者分析了云南省新版GMP認(rèn)證檢查工作中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，找出了企業(yè)在實施新版GMP過程中存在的主要問題，為今后的新版GMP認(rèn)證檢查提供了參考依據(jù)，并提出了相應(yīng)的對策與建議。

1　檢查工作基本情況

1.1檢查企業(yè)數(shù)及生產(chǎn)劑型

云南省于2011年正式啟動新版GMP認(rèn)證檢查工作，截至2015年12月，對省內(nèi)176家生產(chǎn)企業(yè)組織實施了藥品GMP認(rèn)證及飛行檢查261次，涉及無菌制劑（包括注射劑、凍干粉針劑等），非無菌制劑（包括片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、栓劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、氣霧劑、凝膠劑、煎膏劑、軟膏劑、乳膏劑、橡膠膏劑、滴眼劑、茶劑、搽劑、洗劑、口服溶液劑、合劑、酊劑、酒劑、糖漿劑等），原料藥，中藥飲片，醫(yī)用氧等。生產(chǎn)劑型情況詳見表1。

表1　被檢查企業(yè)的生產(chǎn)劑型情況（n=301）

1.2檢查結(jié)果

經(jīng)認(rèn)證中心對檢查組現(xiàn)場檢查報告及企業(yè)整改情況進行綜合評定，176家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，170家符合新版GMP要求，6家不符合規(guī)定，合格率為96.59%。

1.3現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目

1.3.1缺陷項目數(shù)量

經(jīng)對本省176家藥品生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，共發(fā)現(xiàn)缺陷2 312項，其中嚴(yán)重缺陷0項，主要缺陷30項，一般缺陷2 282項，平均每次出現(xiàn)缺陷8.8項。單次檢查發(fā)現(xiàn)一般缺陷最多者33項，最少者4項。

1.3.2缺陷項目頻次分布

除總則外，GMP 12個章節(jié)中均發(fā)現(xiàn)缺陷項目。缺陷相對集中在設(shè)備、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理，其余依次為廠房與設(shè)施、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗證、機構(gòu)與人員及質(zhì)量管理、自檢、產(chǎn)品發(fā)運與召回、委托生產(chǎn)與委托檢驗。缺陷頻次分布詳見圖1。

1.3.3各年度缺陷項目分布情況

各年度各章節(jié)缺陷率分布情況見圖2。縱觀2011至2015年的檢查情況，質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證方面的缺陷率呈逐年遞減趨勢，表明企業(yè)的執(zhí)行水平在逐年提高；而設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等缺陷項目出現(xiàn)次數(shù)變化不大，表明企業(yè)在這些方面還有待繼續(xù)改進。

圖1　2011年至2015年新版GMP認(rèn)證各缺陷項目頻次分布

圖2　2011年至2015年各年度各缺陷項目缺陷率分布

2　存在的主要問題及分析

2.1設(shè)備

由缺陷項目的分布可見，設(shè)備方面出現(xiàn)的缺陷頻次（369次）最高，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要表現(xiàn)在設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識不規(guī)范，管道未標(biāo)明內(nèi)容物的名稱和流向，空氣凈化系統(tǒng)運行記錄不全，純化水系統(tǒng)清洗、消毒、運行記錄不全，部分主要設(shè)備無預(yù)防性維護計劃，設(shè)備清潔不徹底，工器具存放間的容器具無清潔狀態(tài)標(biāo)識等。

與其他6省或自治區(qū)缺陷分布統(tǒng)計情況相比［3-12］，我省的缺陷分布情況以設(shè)備方面較突出。新版GMP不僅要求生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點配置相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備，還關(guān)注設(shè)施設(shè)備的日常維護和保養(yǎng)，并定期對設(shè)施設(shè)備進行確認(rèn)或驗證，從而確保設(shè)施設(shè)備始終處于驗證狀態(tài)，能生產(chǎn)出達到預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品［13］。由現(xiàn)場檢查情況可見，人為因素造成的缺陷占大多數(shù)，說明員工的責(zé)任心和規(guī)范操作意識不強，仍須加強培訓(xùn)和管理。同時，企業(yè)對新版GMP設(shè)施設(shè)備的要求理解還不夠深入，未認(rèn)識到設(shè)備的管理才是GMP設(shè)備的核心。隨著GMP質(zhì)量管理的不斷完善，設(shè)備方面的缺陷較新版GMP認(rèn)證開始時有所改善，但仍要引起重視。

2.2廠房與設(shè)施

廠房與設(shè)施出現(xiàn)缺陷頻率較高，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，缺陷項目主要表現(xiàn)在制劑車間暫存間較小，原輔料暫存間與物流通道共用，車間操作平臺影響氣流組織，稱量間、粉碎間等產(chǎn)塵房間無捕塵設(shè)施或捕塵效果不佳，倉貯區(qū)缺少防止昆蟲、動物進入的設(shè)施等。

在廠房設(shè)計方面，由于前期較多企業(yè)采用原有廠房進行改造，改造原有廠房存在一定局限性，造成廠房設(shè)施方面缺陷項目數(shù)量較多。后期搬遷至新建廠房，廠房設(shè)計缺陷問題較少。表明我省廠房設(shè)計對新版GMP的認(rèn)識在逐步提高。

2.3質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證在缺陷分布情況中出現(xiàn)頻次（326次）僅次于設(shè)備，檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目主要表現(xiàn)在原始檢驗記錄中未體現(xiàn)對照品的來源及批號，原始數(shù)據(jù)不全和無計算過程，菌種未在規(guī)定時間內(nèi)傳代，pH計使用時采用的校正緩沖液范圍不符合要求，未對對照品溶液的穩(wěn)定性進行考察，取樣規(guī)定內(nèi)容不全，偏差調(diào)查不及時、原因分析不全面，未對主要偏差啟動糾正預(yù)防措施，產(chǎn)品質(zhì)量回顧缺少關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)趨勢分析等。

上述缺陷表明，質(zhì)量控制人員的技術(shù)水平不高，操作不規(guī)范，需加強相關(guān)培訓(xùn)。企業(yè)對產(chǎn)品整體質(zhì)量情況的分析和調(diào)查不深入或未分析，說明企業(yè)對質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的認(rèn)識還僅停留在質(zhì)量控制及質(zhì)量保證是當(dāng)前產(chǎn)品合格放行的依據(jù)，而未意識到對產(chǎn)品質(zhì)量的提高，乃至對生產(chǎn)過程控制改進能產(chǎn)生的長遠(yuǎn)利益。由現(xiàn)場檢查情況可見，藥品生產(chǎn)企業(yè)基本建立了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的管理框架，但在細(xì)節(jié)設(shè)置和執(zhí)行方面仍存在缺陷，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的完整性和執(zhí)行性亟待提高［14］。

2.4文件管理

文件管理方面出現(xiàn)的缺陷頻次達297次，缺陷項目主要表現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更時未及時對相關(guān)文件進行修訂或未嚴(yán)格按照規(guī)定發(fā)放、收回、銷毀文件，產(chǎn)品工藝規(guī)程內(nèi)容與批生產(chǎn)記錄要求不一致，批生產(chǎn)記錄填寫不規(guī)范，文件規(guī)定內(nèi)容不完整及文字不清晰、難懂，且可操作性差，環(huán)境清潔、消毒等活動操作規(guī)程不全或缺少相關(guān)操作記錄等。

以上問題是很多企業(yè)普遍存在的問題，企業(yè)在文件管理中，對文件管理的理解較形式化。應(yīng)高度重視文件對生產(chǎn)的指導(dǎo)地位，清醒地認(rèn)識到文件是整個質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，結(jié)合實際對相關(guān)文件進行梳理，避免出現(xiàn)文件管理與操作不符的現(xiàn)象，真正做到“寫我所做的”“做我所寫的”“記我所做的”。需要企業(yè)強化文件管理，提高文件的可行性和可操作性。

2.5機構(gòu)與人員

檢查發(fā)現(xiàn)，機構(gòu)與人員方面的缺陷項目主要表現(xiàn)在企業(yè)質(zhì)量管理人員數(shù)量相對不足，培訓(xùn)內(nèi)容針對性差且未對培訓(xùn)結(jié)果進行評估，人員資質(zhì)不夠，缺少中藥顯微鑒別試驗?zāi)芰Α?/p>

機構(gòu)與人員缺陷出現(xiàn)的頻次不高，僅86次。由2011年至2015年各章節(jié)缺陷情況中可見，符合新版GMP相關(guān)要求的企業(yè)人員配置到位后，機構(gòu)和人員缺陷項目頻次明顯降低。但中小企業(yè)技術(shù)人員的流動性較大，企業(yè)缺少技術(shù)人員的貯備和梯隊建設(shè)，從而影響企業(yè)質(zhì)量管理的連貫性。人員培訓(xùn)針對性不強，流于形式，這與企業(yè)主要負(fù)責(zé)人員質(zhì)量意識淡薄有關(guān)。

3　對策與建議

由以上突出的共性缺陷分析可見，企業(yè)的質(zhì)量管理制度與實際操作分離，很多企業(yè)未能結(jié)合自身品種及劑型的特點、管理模式、人員結(jié)構(gòu)、現(xiàn)有生產(chǎn)條件及如何有效降低質(zhì)量風(fēng)險，客觀地起草編寫操作規(guī)程，而是更多地停留在表面，機械應(yīng)用，導(dǎo)致制訂的規(guī)程不具有操作的一致性和重復(fù)性，風(fēng)險防控意識不強，未能從質(zhì)量管理體系和風(fēng)險管理體系高度上準(zhǔn)確把握新版GMP精髓，應(yīng)從以下幾方面進行改進及加強。

充分發(fā)揮監(jiān)督管理機構(gòu)的作用，積極開展新版GMP培訓(xùn)工作：應(yīng)充分發(fā)揮各級食品藥品監(jiān)督管理局的作用，開展針對企業(yè)和質(zhì)量管理人員的新版GMP培訓(xùn)或技術(shù)交流活動，推動企業(yè)主動學(xué)習(xí)新版GMP的科學(xué)管理理念和風(fēng)險意識，提高主人翁意識。

完善我省GMP認(rèn)證管理體系，加強GMP檢查員隊伍建設(shè)：GMP是動態(tài)化發(fā)展的，是隨著自然科學(xué)、管理科學(xué)及相關(guān)專業(yè)學(xué)科的發(fā)展而發(fā)展的。故檢查員的業(yè)務(wù)水平如不與時俱進，必然會落伍。建議定期組織學(xué)習(xí)研討班，了解藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理領(lǐng)域的前沿信息和最新動態(tài)，并要求檢查員每年應(yīng)有一定時間的深入實踐，每年檢查一定數(shù)量的企業(yè)。省食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)認(rèn)真履行對每個檢查員業(yè)務(wù)水平的再考核再認(rèn)定制度，實施動態(tài)化管理。

進一步加大對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新版GMP的幫促指導(dǎo)力度，有效推動我省新版GMP的貫徹實施：應(yīng)盡快制訂醫(yī)藥設(shè)計領(lǐng)域的規(guī)范或指導(dǎo)原則，促進企業(yè)關(guān)鍵人員深入領(lǐng)會新版GMP精神，促進企業(yè)關(guān)鍵人員與GMP認(rèn)證檢查員對新版GMP的理解和認(rèn)識的有機統(tǒng)一，從而使質(zhì)量風(fēng)險管理思想在企業(yè)管理的全過程中得以體現(xiàn)。

企業(yè)需加強對GMP的有效內(nèi)審，提升執(zhí)行力度：2011年至2015年，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷8.8項，而根據(jù)2016年1月至4月的最新數(shù)據(jù)，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷10.8項。這說明企業(yè)執(zhí)行GMP水平提高的速度并未超過檢查員水平提高的速度，企業(yè)要達到更高的水平任重而道遠(yuǎn)，需監(jiān)管機構(gòu)和企業(yè)的共同努力。

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Stastical Analysis of GMP Certification Defective Items of Pharmaceutical Manufacturers in Yunnan Province

Zhou Ling1，Tan Wenhong2
（1.Yunnan GMP Certification Center for Food and Drug Inspection，Kunming，Yunnan，China650106；2.Yunnan Universiy of TCM，Kunming，Yunnan，China650504）

ObjectiveTo put forward counter measures and suggestions on accelerating pharmaceutical manufacturers to implement current GMP through analyzing the current defective items of GMP on-site certification inspection.Methods176 pharmaceutical manufacturers which were approved by the centre or passed the unannounced inspection from 2011 to 2015 were collected and their main defective items were analyzed，summerized，and classified.Results and ConclusionTo ensure correct and thorough implementation of the new version of GMP，we should increase training efforts，set up full-time inspector team and pay equal attention to both hardware and software.

GMP；certification inspetion；defective items；drug quality management

R954

A

1006－4931（2016）14－0016－04

周玲，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向為藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)質(zhì)量體系（GMP、GSP）認(rèn)證與藥品質(zhì)量控制評價，（電子信箱）450551409@qq.com；譚文紅，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制與評價，（電子信箱）twh85087@126.com。

2016-05-18）