阿托伐他汀對顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用

高　平　周佩洋　王普清　李　光　曹治華

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院影像科，湖北　襄陽　441000)

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阿托伐他汀對顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用

高平周佩洋1王普清1李光曹治華1

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院影像科，湖北襄陽441000)

目的觀察不同劑量阿托伐他汀在癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中的療效。方法選擇120例癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者，隨機(jī)分為3組，分別給予口服10(A組)、20(B組)、40 mg/d(C組)阿托伐他汀至少持續(xù)1年，并給予抗血小板聚集藥物來預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，臨床隨訪1年，觀察治療前后血流灌注情況及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的變化，評價(jià)強(qiáng)化治療的效果。結(jié)果3組患者治療后6個(gè)月hs-CRP水平較治療前均明顯下降，治療后12個(gè)月hs-CRP水平較治療后6個(gè)月明顯下降(P<0.05)。C組在降低hs-CRP水平方面顯著優(yōu)于A、B組。在治療后12個(gè)月隨訪時(shí)，三組患者相對腦血流量(rCBF)、相對腦血容量(rCBV)均明顯升高(P<0.05)，A、B組相對達(dá)峰時(shí)間(rTTP)和治療前比較均有不同程度的延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組rTTP較治療前明顯縮短(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀40 mg/d較阿托伐他汀20 mg/d和10 mg/d在抗炎及改善腦血流灌注方面有顯著優(yōu)勢。

阿托伐他?。粡?qiáng)化降脂；顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄；高敏C反應(yīng)蛋白；CT灌注成像

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(sICAS)是缺血性腦卒中重要的病因。在最好的治療措施下，有sICAS的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高〔1〕。他汀類藥物是一種還原酶抑制劑，它可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，甚至能逆轉(zhuǎn)硬化斑塊、減輕血管狹窄程度〔2〕。目前他汀類藥物在腦卒中患者中的臨床評價(jià)僅局限于顱外動(dòng)脈。本文評價(jià)強(qiáng)化阿托伐他汀治療對sICAS患者腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用。

1　資料與方法

1.1一般資料自2010年1月至2012年10月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院住院sICAS患者120例，男82例，女38例，年齡50～80〔平均(63.44±9.86)〕歲，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)21例，腦梗死99例，所有入組患者均合并有血脂異常，合并高血壓75例，合并糖尿病23例，明確吸煙史49例，體重指數(shù)(BMI)平均為(23.41±2.05)kg/m2，低密度脂蛋白膽固醇/高密度值蛋白膽固醇(LDL-C/HDL-C)比值為(3.95±0.21)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)為(7.31±0.65)mg/L，責(zé)任顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度為50%～99%，中度狹窄101例，重度狹窄19例，其中大腦中動(dòng)脈狹窄87處，基底動(dòng)脈狹窄33處，平均狹窄程度為(63.5±14.76)%，狹窄側(cè)相對腦血流量(rCBF)為(0.71±0.09)ml·100 g-1·min-1，相對腦血容量(rCBV)為(0.80±0.13)ml/100 g，相對達(dá)峰時(shí)間(rTTP)為(1.29±0.15)s。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡50～80歲，且近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或TIA,②按TOAST標(biāo)準(zhǔn)屬大動(dòng)脈粥樣硬化，CT血管造影(CTA)證實(shí)有大腦中動(dòng)脈或基底動(dòng)脈狹窄，且狹窄程度≥50%,③臨床判斷TIA或腦梗死與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān),④血清總膽固醇(TC)>5.2 mmol/L，或LDL-C>3.6 mmol/L，肝功能正常。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①腦栓塞及6 w內(nèi)顱內(nèi)出血或出血性腦梗死；②顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的同側(cè)有≥50%的顱外動(dòng)脈狹窄；③慢性破壞性疾病，明顯心肝腎等重要臟器衰竭及精神病患者；④非動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄致腦卒中的患者，包括血管炎、血管痙攣、煙霧病等；⑤對他汀及造影劑藥物過敏或者有禁忌證的患者，以及仍在服用與他汀類藥物合用增加橫紋肌溶解發(fā)生率或其他影響血脂水平的藥物；⑥腦卒中后生活不能自理，不配合治療者及出院時(shí)拒絕參與隨訪者。

1.4入選評定由2名副主任醫(yī)師以上職稱的神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)納入組和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇缺血性腦血管病患者，評定患者是否可以納入研究。

1.5研究方法

1.5.1實(shí)驗(yàn)分組患者120例，采用隨機(jī)表法分為3組每組40例，A組為小劑量阿托伐他汀(10 mg/d)治療組，B組為常規(guī)劑量阿托伐他汀(20 mg/d)治療組，C組為強(qiáng)化阿托伐他汀(40 mg/d)治療組。3組患者口服輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的阿托伐他汀(立普妥)至少12個(gè)月，直到完成第2次臨床隨訪。

1.5.2內(nèi)科治療所有觀察對象前1個(gè)月內(nèi)行雙抗治療(阿司匹林片0.1 g/d+氯吡格雷片75 mg/d)，1個(gè)月后繼續(xù)服用阿司匹林片100 mg/d。高血壓及糖尿病患者進(jìn)行相應(yīng)的血壓及血糖藥物控制。

1.5.3臨床隨訪對入組患者進(jìn)行定期隨訪，臨床隨訪由專職的神經(jīng)科醫(yī)師負(fù)責(zé)。服用他汀類藥物前及服用藥物6、12個(gè)月后均行血清hs-CRP水平測定；終點(diǎn)事件發(fā)生后1 w內(nèi)及服用藥物12個(gè)月后行腦CT灌注(CTP)的檢查。

1.6CTP檢查

1.6.1檢查方法使用GE公司64層Light speed VCT掃描儀，掃描參數(shù)：120 kV，300～350 mA，螺距0.984，層厚0.625 mm。先經(jīng)肘前靜脈注入30～40 ml碘海醇(350 mgI/ml)，20 ml生理鹽水沖注，注射速率4.0 ml /s，延遲5 s后行動(dòng)態(tài)灌注掃描，將獲得的圖像傳至AW4.3獨(dú)立工作站，使用Perfusion 2灌注軟件包分析圖像，得出各層腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)灌注參數(shù)的偽彩功能圖。

1.6.2圖像分析由兩位資深影像科醫(yī)師共同閱片，在灰度圖上選取與病變血管相關(guān)的感興趣區(qū)(ROI)，并以中線為鏡面，在對側(cè)設(shè)定一鏡像ROI，分別測定4個(gè)感興趣區(qū)點(diǎn)的CBF、CBV、TTP，并將病變側(cè)各值除以對照側(cè)各相應(yīng)值，獲得局部相對值，即rCBF，rCBV及rTTP，取4個(gè)點(diǎn)的平均值。分析治療前后腦血流灌注值的變化。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1臨床隨訪在服藥后6個(gè)月隨訪時(shí)，120例患者均完成隨訪，在服藥后12個(gè)月隨訪時(shí)，共有112例患者完成隨訪，8例患者失去聯(lián)系或不能堅(jiān)持服藥而退出。

2.2治療前后不同時(shí)間點(diǎn)hs-CRP水平各組患者治療后6個(gè)月hs-CRP水平較治療前均明顯下降，治療后12個(gè)月較治療后6個(gè)月均明顯下降(均P<0.05)。見表1。

表1　各組患者不同時(shí)間點(diǎn)hs-CRP水平

與本組治療前比較：1)P<0.05;與C組同時(shí)點(diǎn)比較：2)P<0.000 1

2.3治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CTP各參數(shù)值治療后12個(gè)月，各組rCBF與治療前比較有顯著差異(P=0.000)，A組rCBF和B組比較無差異(P=0.308)，和C組比較有顯著差異(P=0.000)，B組rCBF和C組比較有顯著差異(P=0.002)。治療后12個(gè)月，A、B組和C組rCBV與治療前比較均有顯著差異(P值分別為0.022，0.034,0.000)，A組rCBV和B組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.496)，和C組比較有顯著差異(P=0.002)，B組rCBV和C組比較有顯著差異(P=0.015)。 治療后12個(gè)月，A、B組rTTP與治療前比較無顯著差異(P值分別為0.176，0.066)，C組rTTP與治療前比較有顯著差異(P=0.035)，A組rTTP和B組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.134)，A組和B組rTTP和C組比較，均有顯著差異(P=0.000)。見表2。

表2　各組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CTP水平±s)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與A組同一時(shí)間點(diǎn)比較：2)P<0.05；與B組同一時(shí)間點(diǎn)比較：3)P<0.05

3　討　論

sICAS是腦梗死和TIA復(fù)發(fā)的高危因素，其發(fā)病機(jī)制與狹窄部位斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致血栓形成或脫落、狹窄動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流動(dòng)力性障礙、狹窄部位穿支血管閉塞有關(guān)〔3〕。sICAS常常出現(xiàn)進(jìn)展，這也是發(fā)生血管事件或死亡的重要原因。他汀類藥除具有調(diào)脂作用外，還能抑制平滑肌細(xì)胞的增生和促進(jìn)凋亡、抑制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮層的沉積、減少泡沫細(xì)胞的形成、抑制血小板的活性和聚集，從而起到穩(wěn)定斑塊及促使粥樣斑塊體積縮小的作用〔2〕。

以往的研究表明，腦卒中后的炎癥反應(yīng)可以加重腦組織的損傷并可以影響臨床的預(yù)后〔4〕。hs-CRP是系統(tǒng)炎癥的標(biāo)志物，雖無特異性，但能反映炎癥狀態(tài)。高水平的hs-CRP反映了動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)炎癥反應(yīng)很強(qiáng)，更容易在血管壁上形成白細(xì)胞及血小板沉積從而導(dǎo)致斑塊增厚、血管狹窄。有研究報(bào)道〔5〕，不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者血清hs-CRP含量高于穩(wěn)定斑塊患者，有癥狀患者h(yuǎn)s-CRP含量高于無癥狀患者，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)為軟斑塊的患者血清hs-CRP水平顯著高于無斑塊者及硬斑者。本研究提示長時(shí)間給予他汀藥物治療后，患者的動(dòng)脈粥樣硬化的炎性強(qiáng)度逐漸降低。推測動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊性質(zhì)及穩(wěn)定性可能發(fā)生變化，可能逐漸由軟斑塊變?yōu)橛舶邏K，由不穩(wěn)定斑塊變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。本文結(jié)果進(jìn)一步體現(xiàn)了強(qiáng)化降脂治療在降脂抗炎方面的優(yōu)勢。另外有兩項(xiàng)試驗(yàn)〔6,7〕的研究結(jié)果表明強(qiáng)化降脂治療后斑塊顯著逆轉(zhuǎn)的患者比常規(guī)降脂組患者具有更低的hs-CRP水平，其為炎癥機(jī)制參與斑塊逆轉(zhuǎn)提供了更充分的臨床試驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也為hs-CRP水平作為一個(gè)可能的治療目標(biāo)提供了一定依據(jù)。

急性缺血性腦血管病的基本病因是腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞引起的腦組織低灌注。 CTP是反映腦血流動(dòng)力學(xué)的功能成像，可發(fā)現(xiàn)異常腦血流灌注，反映腦缺血狀況。CTP的各項(xiàng)參數(shù)對缺血的敏感性目前仍有不同的看法。Nabavi等〔8〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為明確梗死大小和部位的最好指標(biāo)是CBF；也有報(bào)道CBV用以診斷梗死的特異度較高〔9〕。有研究表明〔10〕TTP對腦缺血具有高度敏感性，認(rèn)為TTP延長與側(cè)支循環(huán)或慢血流有關(guān)，可以作為評價(jià)側(cè)支循環(huán)的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)3組他汀在治療后1年隨訪時(shí)， rCBF、rCBV均明顯升高，20 mg/d及10 mg/d 他汀組rTTP和治療前比較，均有不同程度的延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，40 mg/d 他汀組rTTP和治療前比較，明顯縮短。分析原因可能為20 mg/d及10 mg/d他汀組顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度無明顯改善，而兩組的腦血管可能產(chǎn)生了不同程度的側(cè)支循環(huán)代償，故rTTP有一定延長，而40 mg/d他汀治療組顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄程度有了較明顯的改善，故無論有無側(cè)支循環(huán)的代償，rTTP值仍然是縮短的。

1Gorelick PB,Wong KS,Bae HJ,etal. Large artery intracranial occlusive disease:a large worldwide burden but a relatively neglected frontier〔J〕. Stroke,2008;39:2396-9.

2Singh M,Bedi US.Is atherosclerosis regression a realistic goal of statin therapy and what does that mean〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2013;15(1):294.

3Liebeskind DS,Cotsonis GA,Saver JL,etal. Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis〔J〕.Ann Neurol,2011;69:963-74.

4Huang J,Upadhyay UM,Tamargo RJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia〔J〕.Surg Neurol,2006;66(3):232-45.

5張淑敏,陳淑慧，劉敏，等.頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性及血清超敏C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究〔J〕.山西醫(yī)藥雜志,2010;39(6)：502-3.

6Ferdinand KC．Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2011；13(1) :64-72.

7Sastry P，Kaski JC.Atherosclerotic plaque regression-the role of statin therapy〔J〕. Drugs Today (Barc),2010;46(8):601-8.

8Nabavi DG,Cenic A,Henderson S,etal.Perfusion mapping using computed tomography allows accurate prediction of cerebral infarction in experimental brain ischemia〔J〕. Stroke，2001;32:175-83.

9Castilla Guerra L,del Carmen Fernández Moreno M,López Chozas JM,etal.Statins in stroke prevention:what an internist should know〔J〕.Eur J Intern Med，2008;19:8-14.

10冷珍璞,滿曉,龐在英,等.CT灌注成像在超早期缺血性腦血管病的應(yīng)用研究〔J〕.中華神經(jīng)科雜志,2003；36:199-202.

〔2015-01-17修回〕

(編輯苑云杰/曹夢園)

湖北省科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目〔鄂教科函(2015)5號〕(B2015483)

周佩洋(1981-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病臨床研究。

高平(1982-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)影像與臨床研究。

R743.1;R445.3

A

1005-9202(2016)18-4449-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.020

1神經(jīng)內(nèi)科