玻璃體注射Bevacizumab治療26例Ⅰ區早產兒視網膜病變

陳　鋒,項道滿,王建勛,劉　恬

?

·臨床報告·

玻璃體注射Bevacizumab治療26例Ⅰ區早產兒視網膜病變

陳鋒,項道滿,王建勛,劉恬

?METHODS:A retrospective study. Totally 26 ROP infants between September 2013 and October 2014 diagnosed as high-risk ROP in Zone Ⅰ had been treated with intravitreal bevacizumab. They were divided into three groups, pre-threshold ROP, threshold ROP and acute posterior ROP (APROP). Postoperative effects were compared.

?RESULTS:There were 26 infants (52 eyes) diagnosed as ROP in Zone Ⅰ, including 3 infants( 6 eyes) with pre-threshold ROP, 15 infants (30 eyes) with threshold ROP and 8 infants (16 eyes) with APROP. The first operation recovery rate of three groups respectively were 100%(6/6), 60%(18/30)and 75%(12/16), which were not significantly different (P>0.05).

?CONCLUSION:Intravitreal bevacizumab for ROP in Zone Ⅰ seems effective and has some advantages over conventional laser treatment, which could be first line treatment for high-risk ROP in Zone Ⅰ.

目的：評價玻璃體注射bevacizumab治療26例Ⅰ區早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的治療效果。

方法：通過回顧性研究，對2013-09/2014-10確診為Ⅰ區閾值期ROP并行玻璃體注射bevacizumab治療的26例患兒分三組(閾值前期Ⅰ型ROP、閾值期ROP、急進型后極部早產兒視網膜病變-APROP)，進行術后效果分析比較。

結果：治療Ⅰ區高危性閾值期ROP患兒26例52眼。其中閾值前期Ⅰ型ROP 3例6眼,閾值期ROP 15例30眼,APROP 8例16眼。治療閾值期Ⅰ型ROP、閾值期ROP和APROP的一次手術治愈率分別為100%(6/6)、60%(18/30)和75%(12/16)，三組之間手術治愈率無統計學差異(P>0.05)。

結論：玻璃體腔內注射bevacizumab治療Ⅰ區ROP的臨床療效明確，比傳統光凝術治療具有一定優越性，可作為I區ROP的一線治療方法。

閾值期早產兒視網膜病變；閾值前期早產兒視網膜病變；急性后極部早產兒視網膜病變；玻璃體注射術；bevacizumab

引用：陳鋒,項道滿,王建勛,等.玻璃體注射Bevacizumab治療26例Ⅰ區早產兒視網膜病變.國際眼科雜志2016;16(7):1363-1365

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是未成熟的視網膜血管異常發育和增生導致的病變, 是引起早產兒致盲的主要原因之一，多見于低孕周和低出生體重的早產兒，在該病發生的敏感時期，由眼科醫生對患兒進行常規眼底檢查，以便于早期診斷和早期治療。Ⅰ區ROP常見于急進性后極部早產兒視網膜病變(APROP)、閾值前期ROP和閾值期ROP。此類型的ROP病情發展快，如不及時進行干預治療易進展至后極部視網膜脫離、黃斑牽引皺襞、晶狀體后纖維增生等不良預后的發生率為43%[1]，雖然目前治療方法很多，但ROP發展至ROP晚期(4期或5期)其療效有限，很難達到有用視力。因此目前ROP的治療策略，重點為早期診斷早期治療，如果確診為以上類型ROP的早產兒需在72h內進行手術治療，成功率可高達90%，能有效地降低ROP患兒的致盲率[2]。對于Ⅰ區ROP的治療，目前仍有爭議，部分專家傾向于采用視網膜光凝術，或玻璃體注射bevacizumab，或者以上兩種方法聯合治療。本文回顧分析一組我院玻璃體注射bevacizumab治療Ⅰ區ROP的臨床數據，評價其治療Ⅰ區高危性ROP的效果，現將結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象收集2013-09/2014-10在我院確診為Ⅰ區閾值期ROP已行玻璃體注射bevacizumab治療的患兒26例52眼，男19例38眼，女7例14眼，矯正胎齡25～31wk，出生體質量0.77～1.9kg。其中閾值前期Ⅰ型ROP 3例6眼，平均胎齡27.43±1.51wk，平均體質量1.12±0.13kg；閾值期ROP 15例30眼，平均胎齡28.67±2.1wk，平均體質量1.25±0.33kg；APROP 8例16眼，平均胎齡29.52±1.99wk，平均體質量1.2±0.23kg。三組之間的平均胎齡和出生體質量無統計學差異。

1.2 方法

1.2.1手術方法檢查和手術被懷疑為Ⅰ區ROP的26例患兒，術前均使用RetCamⅡ(廣域數字小兒眼底成像系統的型號)進行眼底檢查，檢查結果分別由2名不同的資深兒童眼底病醫生進行判讀，均診斷為閾值期ROP才行手術治療。手術過程行心電監護和配備護士、麻醉醫生協助。基本步驟為：(1)術前5min用5g/L普魯卡因滴眼液行眼結膜表面麻醉；(2)術眼的常規局部消毒，由一名手術護士用雙手手掌輕夾住患兒頭部兩側，使其頭部固定；(3)使用小兒專用型開瞼器撐開術眼眼瞼；(4)用眼科有齒鑷輕輕夾住術眼一側角鞏膜緣，充分暴露另一側角膜鞏膜，在距角鞏膜緣1.5mm處垂直進針，通過散大瞳孔觀察是否針頭已準確進入玻璃體腔中心，緩慢注入0.05mL(1.25mg)bevacizumab，注入完后緩慢出針，用小棉簽壓迫注射口，待觀察針口出血停止和無藥液外流；(5)術畢，術眼結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，予小紗塊外敷。

1.2.2術后隨訪復查和評估術后1wk,1、2、4mo使用RetCamⅡ對患兒進行眼底檢查觀察療效，并登記ROP患兒術后眼底資料，主要結果評價指標以國際CRYO-ROP和ETROP的為準[3-4]。首次治療成功的標準：4次檢查結果均為視網膜病變消失，附加病變消失，無新生血管增生；病變復發的標準：4次檢查中單眼或雙眼的視網膜病變未消退，有新生血管的再生。病變復發者再行玻璃體注射bevacizumab治療，并記錄術后指標。對術后指標(一次手術治愈率)進行記錄，并與國際CRYO-ROP和ETROP的療效指標進行統計分析比較。

統計學分析：采用統計學軟件SPSS 19.0。采用χ2和Multrivarite test多元方差檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2結果

治療閾值期Ⅰ型ROP的一次手術治愈率為100%(6/6)；治療閾值期ROP的一次手術治愈率為60%(18/30)，二次手術治愈率為90%(27/30),余3眼行第三次手術治療，術后效果良好；治療APROP的一次手術治愈率為75%(12/16)，二次手術治愈率為100%(16/16)，每兩組之間的一次手術治愈率比較也無統計學差異。圖1～2為一次手術治愈的閾值前期Ⅰ型ROP病例；圖3～4為一次手術治愈的閾值期ROP病例；圖5為一次手術治愈的APROP病例。

圖1雙眼顳側視網膜Ⅰ區嵴狀隆起(見藍色箭頭)，后極部血管擴張迂曲 A:右眼；B: 左眼。

圖2術后1wk原視網膜病變已消失，后極部血管擴張迂曲消失(見藍色箭頭) A:右眼；B: 左眼。

圖3右眼鼻側和顳側視網膜Ⅰ區嵴狀隆起伴纖維膜增殖(見藍色箭頭)，后極部血管擴張迂曲 A:鼻側；B: 顳側。

圖4術后1wk原視網膜病變已消失，后極部血管擴張迂曲消失，病變區末梢血管已向無血管灌注區生長(見藍色箭頭) A: 鼻側；B: 顳側。

3討論

目前關于對Ⅰ區ROP的治療仍有爭議，部分專家傾向于采用視網膜光凝術，或玻璃體注射bevacizumab，或者以上兩種方法聯合治療。視網膜光凝術是ROP治療的一種標準手術方法，具有手術操作簡單、對眼部組織創傷小和治療周邊區域ROP療效明顯等優點，但同時也存在預后發生周邊視野缺損和高度近視。相反，玻璃體注射bevacizumab術比較于前者傳統的手術治療方法，后者具有手術操作快捷、預后有效減少因周邊視網膜結構破壞導致的視野缺損和高度近視發生、ROP復發時機延遲以及術后周邊視網膜可繼續正常血管化等優點[5-6]。國內外學者研究發現光凝治療對Ⅰ、Ⅱ區ROP病變的治療結果明顯不同[7-8]，可能與Ⅰ區與Ⅱ區的發病機制不同有關, Ⅱ區對激光光凝較敏感，治療效果較Ⅰ區好。Kivlin等[9]報告激光光凝治療后的Ⅰ區ROP仍有58%患者在3.5a內發生視網膜脫離。因此，仍有部分ROP患兒雖然被及時發現閾值或閾值前病變,并在時間窗內進行多次的冷凝或光凝治療，但其病變繼續發展到4期、5期ROP，4期、5期ROP術后解剖結構和視力的預后都不容樂觀。同時，國際CRYO-ROP和ETROP研究發現激光治療Ⅰ區ROP的復發率接近50%[3-4]。本文研究發現Ⅰ區ROP(閾值前期Ⅰ型ROP、閾值期ROP和APROP)行玻璃體注射bevacizumab術的一次手術治愈率均≥60%，復發率≤40%，其中治療閾值期Ⅰ型ROP、閾值期ROP和APROP的一次手術治愈率分別為100%(6/6)、60%(18/30)和75%(12/16)；治療閾值期ROP的二次手術治愈率為90%(27/30),余3眼行第三次手術治療，術后效果良好,而治療APROP的二次手術治愈率為100%(16/16)，26例患兒術后均無不良預后。閾值期ROP治療組在三組中的一次手術治愈率和二次手術治愈率均為最低，可能因為該組在Ⅰ區的病變嚴重程度最高，已形成明顯纖維血管膜增殖，故其藥物療效也是較差。同時研究發現三組疾病患兒的平均胎齡、平均出生體質量和每兩組間的手術療效比較均無統計學差異。

圖5APROP病例A：左眼后極部血管明顯擴張、迂曲(見藍色箭頭)，周邊視網膜無分界線、嵴或纖維血管增殖；B：左眼顳下方視網膜血管有異常動靜脈吻合伴出血(見藍色箭頭)；C：術后第9d左眼后極部血管擴張迂曲明顯減輕，顳下方視網膜的動靜脈吻合減少，原出血吸收(見藍色箭頭)。

目前國內外關于玻璃體注射bevacizumab的用法沒有統一標準，注射劑量有0.025mL(0.65mg)、0.03mL(0.75mg)或0.05mL(1.25mg)等，一次或多次治療[10]。Wu等[11]通過臺灣的多中心研究發現使用一次0.625mg的bevacizumab藥物治療3期ROP患者，治愈率達90%，有8%出現玻璃體或視網膜出血。Henaine-Berra等[12]對26例閾值前期或閾值期的ROP患者的47眼進行0.75mg的bevacizumab藥物治療和定期使用眼底熒光素照相和Recam檢查，發現治愈率達92%，有45%術后完成正常視網膜血管化。Jonathan等對近2a有關bevacizumab藥物治療ROP的9篇文獻報道進行系統分析，發現玻璃體腔內注射bevacizumab對治療ROP的療效明確，但是使用方法不同，其術后效果也不同，暫無該藥物對ROP患兒具有潛在短期或長期全身副作用的相關報道[13-14]。本文研究使用注射劑量為0.05mL(1.25mg)，與以上報告結果比較，研究對象有所不同，本文均為Ⅰ區ROP，包括閾值前期Ⅰ型ROP、閾值期ROP和APROP，因此無法準確判斷哪種注射劑量療效更好。同時由于本文研究對象單獨使用玻璃體腔內注射bevacizumab術療效明顯，無需結合光凝術治療。

綜上所述，玻璃體腔內注射bevacizumab治療Ⅰ區ROP的臨床療效明確，比傳統光凝術治療具有一定優越性，可作為Ⅰ區ROP的一線治療方法，但其用法、遠期療效和安全性仍有待進一步研究觀察。

1 Foroozan R，Connolly BP，Tasnan WS．Outcomes after laser therapy for threshold retinopathy of prematurity.Ophthalmology2001;108(9):1644-1646

2 An international classification of retinopathy of prematurity.The Committee for the classification of Retinopathy of Prematurity.ArchOphthalmol1984;102(8):1130-1134

3 Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity.Preliminary results. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group.ArchOphthalmol1988;106(4):471-479

4 Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity randomized trial.ArchOphthalmol2003; 121(12):1684-1694

5 Harder BC,Schlichtenbrede FC,von Baltz S,etal.Intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity: refractive error results.AmJOphthalmol2013 155(6):1119-1124

6 Mintz-Hittner HA.Treatment of retinopathy of prematurity with Vascular endothelial growth factor inhibitors.EarlyHumDev2012;88(12):937-941

7 Kychenthal A，Dorta P，Katz X.Zone I retinopathy of prematurity：clinical characteristics and treatment outcomes.Retina2006;26(7 Suppl)：S11-15

8 Odehnal M,Malec J,Hlozdnek M,etal．Clinical appearance and outcome of zone l retinopathy of prematurity(ROP).CeskSlovOftaimol2006;62(5)：316-323

9 Kivlin JD,Biglan AW，Gordon RA,etal．Early retinaI vessel development and iris vessel dilatation as factors in retinopathy of prematurity．ArchOphthalmol1996;114(2):150-154

10蘇滿想，張國明，劉春民. Bevacizumab在早產兒視網膜病變治療中的應用新進展.眼科新進展2009;29(3):904-907

11 Wu WC,Yeh PT,Chen SN,etal. Effects and complications of bevacizumab use in patients with retinopathy of prematurity: a multicenter study in taiwan.Ophthalmology2011;118(1):176-183

12 Henaine-Berra A,Garcia-Aguirre G,Quiroz-Mercado H,etal.Retinal fluorescein angiographic changes following intravitreal anti-VEGF therapy.JAAPOS2014;18(2):120-123

13 Micieli JA,Surkont M, Smith AF. A systematic analysis of the off-label use of bevacizumab for severe retinopathy of prematurity.AmJOphthalmol2009;148(4)：536-543

14 Roohipoor R，Ghasemi H，Ghassemi F，etal.Intravitreal bevacizumab in retinopathy of prematurity: an interventional case series.GraefesArchClinExpOphthalmol2011;249(9):1295-1301

Clinical report of intravitreal Bevacizumab for 26 cases with retinopathy of prematurity in Zone Ⅰ

Feng Chen, Dao-Man Xiang, Jian-Xun Wang, Tian Liu

Program of Guangzhou Medical Technology (No.201102A212032)

Dao-Man Xiang. Department of Ophthalmology,Guangzhou Women and Children Medical Center, Guangzhou 510623, Guangdong Province, China. 13802732427@126.com

2016-02-23Accepted：2016-06-13

?AIM:To investigate the clinical effects of intravitreal Bevacizumab for 26 cases with retinopathy of prematurity(ROP) in Zone Ⅰ.

threshold retinopathy of prematurity; pre-threshold retinopathy of prematurity; acute posterior retinopathy of prematurity; intravitreal injection; bevacizumab

廣州市衛生科技項目(No.201102A212032)

(510623)中國廣東省廣州市婦女兒童醫療中心眼科

陳鋒，畢業于廣州醫科大學，碩士研究生，主治醫師，研究方向：兒童眼科。

項道滿, 博士, 主任醫師,研究方向: 斜視與兒童眼科.13802732427@126.com

2016-02-23

2016-06-13

Chen F, Xiang DM, Wang JX,etal. Clinical report of intravitreal Bevacizumab for 26 cases with retinopathy of prematurity in Zone Ⅰ.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1363-1365

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.42

Department of Ophthalmology,Guangzhou Women and Children Medical Center, Guangzhou 510623, Guangdong Province, China