原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤診療進(jìn)展

原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤診療進(jìn)展

眼內(nèi)淋巴瘤是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一個(gè)少見亞型，淋巴瘤細(xì)胞僅局限于眼部，未出現(xiàn)腦及腦脊液累及，淋巴瘤細(xì)胞多侵及玻璃體及視網(wǎng)膜。最主要為B細(xì)胞源性。可分為3個(gè)部分：①原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤，包括原發(fā)結(jié)膜、淚腺、淚囊、眼瞼、眼部軟組織、眼外肌等；②繼發(fā)性眼附屬器眼內(nèi)淋巴瘤；③原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤。本文只對(duì)原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并對(duì)研究熱點(diǎn)進(jìn)行闡述。

一、流行病學(xué)

該病流行病學(xué)目前沒有系統(tǒng)的研究和報(bào)道，大數(shù)據(jù)資料指向原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在美國近15年發(fā)病率明顯升高，這也在一定程度上反映了歐洲的發(fā)病率變化。對(duì)于發(fā)病率升高的原因，最初考慮是由于免疫功能異常人群的增多，但AIDS的發(fā)病率為下降趨勢(shì)，目前不除外醫(yī)源性免疫抑制是原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的一個(gè)誘發(fā)原因，但免疫功能正常的人群發(fā)病率增加，機(jī)制不明。診斷方法的更新及對(duì)該病認(rèn)識(shí)度的提高可能也是影響發(fā)病率高的一個(gè)因素。原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤主要發(fā)病年齡為50～60歲。有些報(bào)道稱女性的發(fā)病率為男性的2倍甚至更大，發(fā)病率無種族差異。

二、臨床特點(diǎn)

1、眼部臨床表現(xiàn)

眼內(nèi)淋巴瘤根據(jù)病灶侵犯部位不同其臨床表現(xiàn)也各異，最常累及視網(wǎng)膜、玻璃體、葡萄膜。早期誤診的一個(gè)重要原因是它容易偽裝為多種疾病，如葡萄膜炎、玻璃體炎、血管炎等，臨床上稱作“偽裝綜合癥”，最初表現(xiàn)為視物模糊、懸浮物，多不影響視覺敏感度，也可伴畏光、異物感等不典型表現(xiàn)。單獨(dú)的玻璃體病變較少，多為視網(wǎng)膜下腫瘤細(xì)胞突破內(nèi)界膜從而累及玻璃體，導(dǎo)致類似玻璃體炎性反應(yīng)，早期可能對(duì)激素敏感，但后期劑量依賴且最終發(fā)展為激素抵抗。玻璃體視網(wǎng)膜受累時(shí)可偽裝為血管炎或者脈絡(luò)膜炎，累及視神經(jīng)時(shí)表現(xiàn)為典型的視神經(jīng)炎癥。少數(shù)患者表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、滲出性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜壞死表現(xiàn)。最開始病變可能只累及單側(cè)，但后期雙側(cè)受累占64%～83%，腫瘤細(xì)胞可能是通過腦脊液、視神經(jīng)或者血源傳播、或者多中心轉(zhuǎn)移導(dǎo)致雙側(cè)受累。早期誤診使眼或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在4～40個(gè)月出現(xiàn)多樣性，并出現(xiàn)更快的病情變化和進(jìn)展。

2、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

可出現(xiàn)在疾病的任何階段，局限性或彌漫性侵襲均有報(bào)道，65%～90%的原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累，最常累及大腦額葉，出現(xiàn)認(rèn)知障礙和行為改變，局灶性神經(jīng)受累患者中，51%表現(xiàn)為偏癱，23%表現(xiàn)為小腦受累，如共濟(jì)失調(diào)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的一個(gè)重要表現(xiàn)是癲癇發(fā)作。

三、診斷技術(shù)

美國國立眼科研究所對(duì)臨床擬診為原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的患者診斷流程如下：①頭顱磁共振成像（MRI）檢查；②腰椎穿刺腦脊液檢查，必要時(shí)可重復(fù)穿刺；③腦脊液陰性，可進(jìn)一步行診斷性玻璃體切割術(shù)；④玻璃體活檢陽性則確診眼內(nèi)淋巴瘤，陰性者進(jìn)一步行視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜病變活檢；⑤當(dāng)眼部活檢證實(shí)診斷，則應(yīng)行神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查及腦脊液分析；⑥神經(jīng)腫瘤科醫(yī)師會(huì)診制定方案。由于其臨床表現(xiàn)多樣性、非特異性等，原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的診斷要延遲8～21個(gè)月。

1、超聲或MRI檢查

眼部B超不是一項(xiàng)特異性檢查，但完善超聲可以發(fā)現(xiàn)玻璃體破裂、視網(wǎng)膜剝離、視神經(jīng)影變寬等表現(xiàn)。MRI也可一定程度上評(píng)估病情，考慮到患者在疾病各階段都可能發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，故治療過程中需間斷完善顱腦MRI檢查評(píng)估病情。

2、腦脊液檢查

對(duì)于疑診原發(fā)眼內(nèi)淋巴瘤的患者，建議在行穿刺活檢術(shù)之前先完善腰椎穿刺、腦脊液檢查，這個(gè)檢查的損傷相對(duì)較小，當(dāng)腦脊液中發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤細(xì)胞時(shí)，無需進(jìn)行其他操作證實(shí)眼內(nèi)有無淋巴瘤細(xì)胞。

3、 玻璃體病理學(xué)檢查

玻璃體細(xì)胞病理、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜活檢組織病理發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤細(xì)胞是確診原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，由于激素、免疫抑制劑可導(dǎo)致瘤細(xì)胞壞死，故活檢前應(yīng)停用從而提高檢出率。

細(xì)針穿刺眼內(nèi)活檢術(shù)較為普遍，其優(yōu)點(diǎn)為簡單、準(zhǔn)確、便捷、經(jīng)濟(jì)，但有研究人員發(fā)現(xiàn)30G細(xì)針穿刺通道上有惡性腫瘤細(xì)胞，在穿刺后立即對(duì)穿刺的通道區(qū)域放療可將腫瘤播散的可能降至最低。部分性玻璃體切割術(shù)為首選方法，一方面可以獲得足夠量的標(biāo)本，另一方面可以清除渾濁的趨光間質(zhì)從而改善患者視力。其操作需輕柔且快速送檢，否則將大大降低活檢陽性率。

若多次玻璃體活檢未找到淋巴瘤細(xì)胞，可行脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜活檢，雖創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，但標(biāo)本更容易行免疫組織化學(xué)檢查。有部分患者最終通過眼球摘除后活檢確診。

4、 免疫組織化學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)

當(dāng)獲取的標(biāo)本量足夠且細(xì)胞成分豐富，可以進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。免疫組織化學(xué)將原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的診斷率從30%（僅細(xì)胞病理學(xué)檢查）提高至70%。大多數(shù)原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤是B細(xì)胞來源，免疫組織化學(xué)染色可見B細(xì)胞標(biāo)記物CD19、CD20、CD22（+）。正常B淋巴細(xì)胞輕鏈和輕鏈免疫球蛋白表達(dá)水平相當(dāng)，淋巴瘤患者中比例失調(diào)。T細(xì)胞來源的淋巴瘤中，其特異性CD3、CD4、CD8（+）。流式細(xì)胞學(xué)可以檢測(cè)細(xì)胞免疫表型，確定其單克隆性。

5、細(xì)胞因子檢查

B細(xì)胞可分泌大量IL-10，而炎癥時(shí)巨噬細(xì)胞分泌大量IL-6，玻璃體內(nèi)IL-10濃度高于100 pg/m l和前房內(nèi)IL-10濃度高于400 pg/m l，提示B細(xì)胞來源淋巴瘤可能。目前IL-10濃度的升高與T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)性不明確。

6、 基因?qū)W檢查

IGH 基因重排是B細(xì)胞淋巴瘤的特征，診斷率為65%。而T細(xì)胞來源的淋巴瘤中可以檢測(cè)到T細(xì)胞受體基因重排。顯微解剖、多聚酶鏈反應(yīng)可提高診斷率。

四、原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的治療

2011年P(guān)CNSL協(xié)作大會(huì)組織了關(guān)于原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的研討會(huì)，制定了治療原則：①不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：單眼發(fā)病以局部治療為主，主要采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤、利妥昔單抗，可輔以30～35GY劑量的眼內(nèi)放療；雙眼受累時(shí)仍推薦局部治療，也可加用全身化療。②伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：以大劑量甲氨蝶呤化療為主，輔以全身利妥昔單抗及局部治療；對(duì)于上述治療效果不理想或者體質(zhì)虛弱不能承受進(jìn)一步化療方案者，可以選用全腦聯(lián)合局部放療。

1、放射治療

淋巴瘤細(xì)胞對(duì)于放療較敏感，放療可以獲得較好的局部緩解率、提高視覺敏感度。一般方案為全眼眶照射，最適劑量30～50GY，目前認(rèn)為即使單眼發(fā)病仍應(yīng)雙側(cè)同時(shí)接受放射治療。當(dāng)侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可50GY全腦放療+10GY眼局部放療。大劑量低頻段放療可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，如認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)，甚至出現(xiàn)需要電休克治療的嚴(yán)重抑郁癥，局部并發(fā)癥也較重，包括干眼癥、放療相關(guān)視網(wǎng)膜病、玻璃體出血、角膜損傷等。有研究人員認(rèn)為小于45GY劑量的放療是安全的，很少出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)患者合并血管病變時(shí)，應(yīng)格外重視眼底及視網(wǎng)膜檢查。另有研究認(rèn)為，糖尿病是放療相關(guān)視網(wǎng)膜病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需全面評(píng)估并制定個(gè)體化放療方案。放射治療短期緩解率高，但并未降低延期復(fù)發(fā)率、延長生存時(shí)間，多數(shù)患者仍死于中性眼樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，故目前不推薦單純放療作為原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的一線治療方案。但有研究者認(rèn)為對(duì)于不合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤患者，單純局部放療患者的顱內(nèi)復(fù)發(fā)率與放化療聯(lián)合后顱內(nèi)復(fù)發(fā)率并沒有差異，推薦單純眼部受累時(shí)應(yīng)先嘗試局部眼部放療。

2、 全身化學(xué)治療

化學(xué)治療可以在一定程度上預(yù)防腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，但血腦屏障的存在降低了藥物局部濃度，從而影響化療效果。甲氨蝶呤通過抑制細(xì)胞DNA合成從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，為淋巴瘤的一線化療藥物，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，可突破血腦屏障，在眼內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤是否進(jìn)行全身化療仍有爭議，但目前認(rèn)為一旦發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為首選治療方案。阿糖胞苷也可通過血腦屏障，但它對(duì)小腦和造血系統(tǒng)的影響大，且不良反應(yīng)與應(yīng)用劑量呈正比，故多與甲氨蝶呤聯(lián)合全身化療，不單獨(dú)使用。

對(duì)于復(fù)發(fā)患者或者上述化療藥物耐藥患者，應(yīng)用大劑量噻替派、白消安、環(huán)磷酰胺化療聯(lián)合干細(xì)胞移植可以提高5年生存率至62%。

3 、放化療聯(lián)合治療

眼及腦的放療后化療最初只作為補(bǔ)救治療，但現(xiàn)在看來這可能是一個(gè)基礎(chǔ)治療方法。鞘內(nèi)注射化療多與局部放療相聯(lián)合，對(duì)于復(fù)發(fā)患者，有專家認(rèn)為鞘內(nèi)甲氨蝶呤或阿糖胞苷化療可以提高生存率，改善視力。

4、眼局部化療

局部化療的方法可以使藥物在眼內(nèi)達(dá)到治療有效濃度，也避免了全身用藥帶來的并發(fā)癥。局部用藥相對(duì)安全、不良反應(yīng)少，可一定程度減輕眼部癥狀、改善視力，較好的控制眼內(nèi)腫瘤，但并不能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累概率。玻璃體腔內(nèi)甲氨蝶呤化療：是不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的首選治療方案。

體外試驗(yàn)表明，甲氨蝶呤的局部有效濃度為0.32 μm ol/L。推薦的治療方案為：單次劑量0.4mg，每周2次，持續(xù)4周，后每周1次持續(xù)8周，后每個(gè)月1次，持續(xù)9個(gè)月，共25次，平均6.4次局部放療后病情得到緩解。這種方案的并發(fā)癥最常見為角膜炎和白內(nèi)障。以殼聚糖盒、聚乳酸為載體大的甲氨蝶呤釋放系統(tǒng)，將其植入玻璃體腔后，在大于1 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可維持有效治療濃度，是一種新的治療手段。

玻璃體內(nèi)利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，靶細(xì)胞為CD20+B 細(xì)胞。95%的B淋巴瘤細(xì)胞均表達(dá)CD20，利妥昔單抗與其特異性結(jié)合從而發(fā)揮作用，是一種免疫治療手段。它的應(yīng)用可以減少甲氨蝶呤的注射次數(shù)，對(duì)于甲氨蝶呤耐藥的患者也是一種較好的治療方案。但目前利妥昔單抗的臨床資料較少，沒有一個(gè)公認(rèn)的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)用法用量，故不作為一線用藥。他汀類藥物可能改變利妥昔單抗的構(gòu)象，從而影響其療效。這種治療方案的并發(fā)癥包括白內(nèi)障、高眼內(nèi)壓、玻璃體出血及視網(wǎng)膜剝離等。

5、干細(xì)胞移植

患者接受大劑量化療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，但仍有一定復(fù)發(fā)率，且對(duì)于移植時(shí)機(jī)也沒有達(dá)成共識(shí)。

6、免疫毒素BL22

對(duì)于在原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)CD20+B細(xì)胞，免疫毒素BL22是其單克隆抗體，可以與表達(dá)CD22的B細(xì)胞特異性結(jié)合并誘導(dǎo)死亡。免疫毒素BL22的治療作用在進(jìn)一步研究中。

五、預(yù)后

綜合大部分文獻(xiàn)資料，原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的死亡率并不明確，由于其發(fā)病率低、應(yīng)用的治療方案不同、隨訪時(shí)間不同（12～35個(gè)月），其死亡率在研究資料中為9%～81%，大部分患者會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中位生存期為31個(gè)月。有研究認(rèn)為當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，預(yù)后更差。

綜上所述，原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤診斷與治療都需進(jìn)一步探索和研究。臨床工作中需要眼科、血液科、腫瘤科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同協(xié)作，制定效果最佳、不良反應(yīng)最低的個(gè)體化治療方案。我們應(yīng)重視玻璃體病理學(xué)檢查對(duì)于原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤的診斷意義，也應(yīng)進(jìn)一步探究新的免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)檢查及基因檢測(cè)的診斷價(jià)值。這類發(fā)病率低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤特殊亞型帶給我們無限挑戰(zhàn)。

（來源：臨床血液學(xué)雜志）

作者：張子璐.許宏.崔中光.張芳.趙洪國