吸入一氧化氮治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征并發癥meta分析*

劉亞男，江德鵬

（重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶400010）

吸入一氧化氮治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征并發癥meta分析*

劉亞男，江德鵬△

（重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶400010）

目的對吸入一氧化氮（iNO）治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并發癥進行meta分析，以期為臨床應用提供參考依據。方法應用計算機檢索1990～2014年Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science數據庫，收錄已公開發表的有關iNO治療ARDS的中、英文文獻，以腎功能損傷、顱內出血或腦白質軟化（PVL）、視網膜病變、顱神經損傷等發生率作為終點療效觀察指標，得出合并后療效的優勢比（OR）及其95%可信區間（95%CI），然后進行定性、定量綜合評估，按納入、排除標準對合格文獻進行質量評價。結果（1）iNO治療組患者中發生腎功能損傷例數（93例）高于對照組（53例），差異有統計學意義（P＜0.05）；發生PVL例數（26例）與對照組（39例）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；顱神經損傷例數（6例）低于對照組（9例），但差異無統計學意義（P＞0.05）；（2）神經損傷：視網膜病變例數（9例）低于對照組（13例），但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論iNO治療ARDS會增加成人腎功能損傷的風險，因此不推薦使用iNO治療有腎功能損傷的ARDS成人患者。

一氧化氮；呼吸窘迫綜合征，成人；急性呼吸窘迫綜合征；并發癥

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是嚴重感染、休克、創傷及燒傷等非心源性疾病過程中并發的一種臨床常見危重癥，病死率高達30%［1］，目前已成為重癥監護病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，且吸入一氧化氮（iNO）能改善患者的氧合狀況［1］。1987年，Palmer等［2］首次報道NO具有擴張血管的作用。后期有研究證實，iNO在選擇性擴張血管的同時不引起系統血管擴張，且能改善肺泡的通氣-血流比例［3-4］，因此，有研究表明，iNO適用于治療肺動脈高壓和各種不同的肺部疾病［3，5］。目前iNO是肺動脈高壓、ARDS和小兒缺氧性呼吸衰竭的重要治療措施［6-8］。但iNO治療該類疾病仍存在潛在的不良反應，包括引起腎功能損傷、出血傾向、支氣管肺發育不良等［9-11］。從理論上講，iNO治療能改善ARDS患者氧合狀況，但對于患者并發癥的發生尚無確切評價。因此，本研究旨在全面收集并嚴格篩選國內外應用iNO治療ARDS的臨床資料，采用meta分析得到iNO治療ARDS相關并發癥的科學結論，以期為臨床實踐提供參考依據。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料英文檢索：檢索詞包括“acute respiratory distress syndrome”、”ARDS”、“ALI”、“adult respiratory distress syndrome”、“shock lung”、“acute lung injury”與“inhaled nitric oxide”、“nitric oxide”、“iNO”等；數據庫包括Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science等。中文檢索：檢索詞包括“呼吸窘迫，急性”、“肺損傷，急性”、“ARDS”、“ALI”、“急性呼吸窘迫綜合征”、“休克肺”與“一氧化氮”、“吸入性一氧化氮”、“iNO”等；數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫等。

1.1.2納入標準（1）各種原因所致成人ARDS患者，且臨床上已經明確診斷為ARDS；（2）干預措施為iNO，有明確用藥途徑、劑量等；（3）結局指標包括下列指標之一：腎功能、顱內出血、視網膜病變、顱神經損傷等；（4）納入的原始材料研究類型為國內外公開發表的iNO治療ARDS相關隨機對照研究、半隨機對照試驗或設計良好的非隨機對照研究；（5）臨床試驗有明確的開展時間和地點；（6）發表時間為1990～2014年，發表語種為中、英文；（7）無種族、語言、性別之分。

1.1.3排除標準（1）研究類型為回顧性研究、非對照試驗或自身對照試驗；（2）沒有提供明確的試驗開展時間和地點；（3）iNO用于預防ARDS發生的臨床試驗；（4）研究對象為動物；（5）納入ARDS患者時無明確的診斷標準。

1.2方法

1.2.1檢索策略英文檢索詞檢索方法采用MeSH主題詞、自由詞檢索及布爾邏輯運算連接詞結合的方式。中文檢索詞檢索方法采用自由詞檢索及布爾邏輯運算連接詞結合方式。中英文檢索時限為1990～2014年。二次擴大檢索：在上述檢索所得的文獻中，對其參考文獻進行二次擴大檢索。

1.2.2文獻質量評價分析每篇文獻以下8項內容：（1）是否隨機分組；（2）是否采用盲法；（3）是否列出明確的納入及排除標準；（4）是否滿足iNO組與對照組在基線資料上無顯著差異；（5）是否詳細闡述用藥方案；（6）是否對結局指標有明確定義；（7）是否描述隨訪情況。每一項若為“是”則記1分，“否”則記0分。總分為0～2分者為低質量，3～4分為中等質量，5～7分為高質量。質量評價由2名研究者獨立進行，若遇分歧，討論或咨詢第三方意見達成一致。見表1。

1.3數據處理采用Rev Man5.0軟件進行meta分析。對定性指標采用M·H法合并相對危險度（relative risk，RR）值為效應分析統計量；對定量指標采用標準化均數差（standardized meandifference，SMI）為效應分析統計量；置信水平為95%CI。對各項獨立研究的效應值進行異質性檢驗，若差異無統計學意義（P＞0.05），則采用同定效應模型進行分析；若差異有統計學意義（P＜0.05），則尋找異質性產生的原因，異質性產生的原因不能解釋時，采用隨機效應模型。

表1　納入文獻質量評價

2　結果

2.1納入文獻基本情況根據納入、排除標準，最終納入文獻7篇，患者1 182例，其中iNO組626例，對照組556例。見表2。

表2　納入文獻基本情況

2.2iNO對ARDS患者腎功能的影響共有4篇文獻比較了iNO對ARDS患者腎功能的影響，iNO組481例，對照組414例，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　iNO對ARDS患者腎功能的影響

2.3iNO對ARDS患者顱內出血或腦白質軟化（PVL）的影響共有3篇文獻比較了iNO對ARDS患者顱內出血或PVL的影響，iNO組145例，對照組142例，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4　iNO對ARDS患者顱內出血或PVL的影響（n）

2.4iNO對ARDS患者顱神經的影響共有3篇文獻比較了iNO對ARDS患者顱神經的影響，iNO組77例，對照組82例，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5　iNO對ARDS患者顱神經的影響（n）

2.5iNO對ARDS患者視網膜的影響共有2篇文獻比較了iNO對ARDS患者視網膜的影響，iNO組125例，對照組122例，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6　iNO對ARDS患者視網膜的影響

3　討論

ARDS以低氧血癥和急性肺動脈高壓為主要表現，已成為ICU患者高病死率的主要原因之一。近年來多項研究表明，iNO能改善ARDS患者氧合情況，降低肺動脈高壓，iNO因其確切的療效，目前已被歐洲重癥醫療推薦在ARDS的救治中使用［18-19］。由于iNO應用于臨床治療ARDS，關于iNO治療ARDS的相關并發癥報道較少，該項治療在不同靶器官中的不良反應一直在探索和爭議中，如Adhikari等［11］關于ARDS患者iNO對腎功能安全性影響的meta分析的結論與Mcmahon等［19］報道iNO對腎臟和器官灌注具有良好效果的結論相互矛盾。因此，iNO治療ARDS引起的并發癥及對患者的長期預后情況尚不明確。本研究通過meta分析方法評估iNO治療ARDS相關并發癥，是否能改善ARDS患者長期預后情況，以便讓臨床醫生有更可靠的依據，擬定出最佳的治療方案。

通過檢索得出4項相關研究，系統分析得出iNO治療組患者住院期間的腎功能損傷發生率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），說明iNO有增加腎損害的風險。有研究表明，高鐵血紅蛋白含量大于5%［14］；另一項研究表明，氧化亞氮濃度增加，但因樣本量少，差異均無統計學意義（P＞0.05）［14］。Lundin等［13］報道了出血發生率，但其結果無明顯差異。因此，無確切證據證明出血、高鐵血紅蛋白血癥或NO2蓄積的危險性增加［14］。

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）是指由心源性因素之外的各種肺內外因素所致肺實質病變導致的急性進行性缺氧性呼吸衰竭，兒童ARDS以AHRF為主要臨床特征，目前已成為兒童重癥監護病房（PICU）常見病死原因。臨床上運用多種干預手段如激素治療、高呼氣末氣道正壓（PEEP）、俯臥位通氣等均未獲得能改善患兒預后的確切研究證據。近年來研究發現，NO能夠選擇性舒張血管［20］，從而改善氧合情況。已有文獻報道iNO在兒童ARDS的運用，因兒童的特殊性，大家更關注iNO在治療兒童ARDS的預后及其相關并發癥。因此，本研究觀察了iNO對兒童ARDS的預后情況。通過系統分析納入的3篇關于患兒并發癥相關隨機對照研究，iNO治療組顱內出血或PVL、顱神經損傷、視網膜病變發生率與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。iNO治療組在新生兒長期預后的改善方面與對照組比較無明顯差異，并不增加顱內出血或PVL、顱神經損傷、視網膜病變發生率，能安全用于兒童ARDS引起的AHRF。但關于ARDS的研究大多著眼于成人，較少有兒童的臨床資料，同時，因國內兒童危重病醫學起步較晚，到目前為止還沒有可用于大量臨床研究的相關資料，因此，納入的臨床研究樣本量較少，同時，在研究過程中出現隨訪時間長、失訪現象等，因此仍需進一步多中心、大樣本的隨機對照研究，加大樣本量后再進行meta分析，結果將更為可信。

本研究的不足之處：（1）meta分析中的文獻絕大部分是通過電子檢索獲得，應擴大手工檢索的范圍；因獲得文獻較少，會影響本研究的可靠性。（2）部分納入的研究樣本量較少，同時，隨訪時間較長出現失訪現象，會影響研究結果的可靠性。（3）本研究納入的樣本量少，通過漏斗圖檢測發表偏倚的可靠性不大。

總之，本研究對iNO治療ARDS患者發生腎功能損傷提供了新證據，iNO治療顯著增加腎功能損傷的危險性，因此建議在iNO治療期間密切監測腎功能同時評估腎功能的安全性。

［1］Erickson SE，Martin GS，Davis JL，et al.Recent trends in acute lung injury mortality：1996-2005［J］.Crit Care Med，2009，37（5）：1574-1579.

［2］Palmer RM，Ferrige AG，Moncada S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor［J］.Nature，1987，327（6122）：524-526.

［3］Griffiths MJ，Evans TW.Inhaled nitric oxide therapy in adults［J］.N Engl J Med，2005，353（25）：2683-2695.

［4］Rimar S，Gillis CN.Selective pulmonary vasodilation by inhaled nitric oxide is due to hemoglobin inactivation［J］.Circulation，1993，88（6）：2884-2887.

［5］Pepke-Zaba J，Higenbottam TW，Dinh-Xuan AT，et al.Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension［J］.Lancet，1991，338（8776）：1173-1174.

［6］Spieth PM，Zhang HB.Pharmacological therapies for acute respiratory distress syndrome［J］.Curr Opin Crit Care，2014，20（1）：113-121.

［7］Gayat E，Mebazaa A.Pulmonary hypertension in critical care［J］.Curr Opin Crit Care，2011，17（5）：439-448.

［8］Kumar P，Committee on Fetus and Newborn，American Academy of Pediatrics.Use of inhaled nitric oxide in preterm infants［J］.Pediatrics，2014，133（1）：164-170.

［9］Kermarrec N，Zunic P，Beloucif S，et al.Impact of inhaled nitric oxide on platelet aggregation and fibrinolysis in rats with endotoxic lung injury. Role of cyclic guanosine 5′-monophosphate［J］.Am J Respir Crit C are Med，1998，158（3）：833-839.

［10］de Kleine MJ，den Ouden AL，Kollee LA，et al.Lower mortality but higher neonatal morbidity over a decade in very preterm infants［J］. Paediatr Perinat Epidemiol，2007，21（1）：15-25.

［11］Adhikari NK，Burns KE，Friedrich JO，et al.Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury：systematic review and meta-analysis［J］.Br Med J，2007，334（7597）：779-782.

［12］Dellinger RP，Zimmerman JL，Taylor RW，et al.Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome：results of a randomized phaseⅡtrial［J］.Crit Care Med，1998，26（1）：15-23.

［13］Lundin S，Mang H，Smithies M，et al.Inhalation of nitric oxide in acute lunginjury：resultsofaEuropeanmulticentrestudy［J］.IntensiveCareMed，1999，25（9）：911-919.

［14］Taylor RW，Zimmerman JL，Dellinger RP，et al.Inhaled nitric oxide in ARDS Study group.Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，291（13）：1603-1609.

［15］Subhedar NV，Shaw NJ.Changes in oxygenation and pulmonary haemodynamics in preterm infants treated with inhaled nitric oxide［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，1997，77（3）：F191-197.

［16］Dani C，Bertini G，Pezzati M，et al.Inhaled nitric oxide in very preterm infants with severe respiratory distress syndrome［J］.Acta Paediatr，2006，95（9）：1116-1123.

［17］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al.Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］.N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107.

［18］Germann P，Braschi A，Della Rocca G，et al.Inhaled nitric oxide therapy in adults：european expert recommendations［J］.Intensive Care Med，2005，31（8）：1029-1041.

［19］Mcmahon TJ，Doctor A.Extrapulmonary effects of inhaled nitric oxide：role of reversible S-nitrosylation of erythrocytic hemoglobin［J］.Proc Am Thorac Soc，2006，3（2）：153-160.

［20］MoncadaS，HiggsA.TheL-arginine-nitricoxidepathway［J］.NEngl J Med，1993，329（27）：2002-2012.

Nitric oxide inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome complications：a meta analysis*

Liu Yanan，Jiang Depeng△
（Department of Respiration，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo conduct a meta analysis on the nitric oxide（iNO）inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome（ARDS）complications in order to provide reference for its clinical application.MethodsThe published Chinese and English literatures on iNO inhalation for treating ARDS were searched by computer retrieval.With the occur rence rate of renal function injury，intracranial hemorrhage or periventricular leucomalacia（PVL），retinopathy of prematurity，cerebral palsy，etc.as the observation indicators of end point efficacy，the odds ratio（OR）of merged curative effect and 95%confidence interval（95%CI）were obtained.Then the qualitative and quantitative comprehensive evaluation was performed.The qualified literatures were evaluated by the inclusion and exclusion standards.Results（1）The renal function injury：the cases number inthe iNO treatment group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（93 cases vs.53 cases，P＜0.05）；intracranial hemorrhage or PVL：the difference between the iNO treatment group and the control group had no statistical significance（26 cases vs.39 cases，P＞0.05）；（2）nerve injury（cerebral palsy）：the iNO treatment group was lower than the control group without statistical difference（6 cases vs.9 cases，P＞0.05）；retinopathy：the iNO treatment group was lower than the control group withoutstatistical difference（9 cases vs.13 cases，P＞0.05）.ConclusioniNO for treating adult ARDS could increase the risk of renal impairment，therefore the use of iNO for treating ARDS adult patients with renal impairment is not recommended.

Nitric oxide；Espiratory distress syndrome，adult；Acute respiratory distress syndrome；Complications

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.003

A

1009-5519（2016）19-2945-04

國家青年自然科學基金資助項目（81200028）。

劉亞男（1988-），碩士研究生，主要從事氣道黏液高分泌的相關研究工作。△

，E-mail：depengjiang@163.com。

（2016-05-09）