慢性光線性皮炎患者光生物試驗(yàn)和Arg163Gln初步研究

李秀玲 袁超 楊麗潔 江文才 江長清

200443上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室

慢性光線性皮炎患者光生物試驗(yàn)和Arg163Gln初步研究

李秀玲 袁超 楊麗潔 江文才 江長清

200443上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室

目的探討慢性光線性皮炎（CAD）患者與健康志愿者光試驗(yàn)、光斑貼試驗(yàn)、皮膚顏色相關(guān)參數(shù)的差異以及與Arg163Gln基因型特征分布關(guān)系。方法用日光模擬儀SUN1000、瑞敏牌光斑貼抗原、紫外線光療儀SS?03A和窄波反射分光光度儀對25例CAD患者和25例健康志愿者進(jìn)行光試驗(yàn)、皮膚色素測定，同時(shí)用PCR法行Arg163Gln基因型檢測。其中25例CAD患者和5例健康志愿者進(jìn)行光斑貼試驗(yàn)。結(jié)果光試驗(yàn)：CAD患者UVA最小持續(xù)性黑化量和UVB最小紅斑量均顯著低于健康志愿者（P＜0.05），其中UVB最小紅斑量更明顯（P＜0.01）。光斑貼試驗(yàn)出現(xiàn)陽性反應(yīng)16例（64%），其中光變態(tài)反應(yīng)13例（52%）。對于4處不同皮膚顏色相關(guān)參數(shù)的檢測，CAD患者面頰部、前額、上臂內(nèi)側(cè)、手背皮膚的血紅蛋白含量均顯著高于健康志愿者，而面頰、前額、上臂內(nèi)側(cè)皮膚的黑素含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅手背皮膚黑素含量顯著高于健康志愿者（P＜0.01），CAD患者曝光部位皮膚黑素和血紅蛋白含量均顯著高于上臂內(nèi)側(cè)（P＜0.05）。CAD在Arg163Gln位點(diǎn)突變?yōu)镃GA比例與健康志愿者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CAD在Arg163Gln位點(diǎn)突變?yōu)镃AA比例與健康志愿者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。比較Arg163Gln突變?yōu)镃AA陽性者和CAA陰性者對UVA和UVB的反應(yīng)性差異，發(fā)現(xiàn)Arg163Gln突變?yōu)镃AA陽性者的UVA最小持續(xù)性黑化量（P=0.055）和UVB最小紅斑量（P=0.325）均明顯低于CAA陰性者。結(jié)論皮膚光生物學(xué)檢查方法在CAD的診斷中具有一定價(jià)值。Arg163Gln突變?yōu)镃AA基因型特征在CAD診斷和防治中有一定的提示作用。

光過敏疾患；色素沉著；基因，Arg163Gln；慢性光線性皮炎；光斑貼試驗(yàn)

慢性光線性皮炎（chronic actinic dermatitis，CAD）是以慢性光敏性為特征的一類疾病，好發(fā)于中老年男性。隨著全球氣候改變，大氣平流臭氧層變薄，日光對人們的影響越來越明顯，紫外線引起皮膚損傷也有明顯增加，CAD發(fā)病率增高，發(fā)病年齡提前，病程遷延，治療棘手。在近幾十年內(nèi)，預(yù)防和治療CAD最重要手段是對致病光譜進(jìn)行防護(hù)，皮膚光試驗(yàn)和光斑貼試驗(yàn)是重要的診斷方法［1?2］。但在臨床應(yīng)用中，一般測定皮膚最小紅斑量（MED）和采用商品化標(biāo)準(zhǔn)抗原進(jìn)行光斑貼試驗(yàn)，需要一定的光照儀器，以及操作規(guī)范的實(shí)驗(yàn)人員，并需要患者多次接受試驗(yàn)區(qū)域皮膚的評價(jià)，方能得出結(jié)論。CAD發(fā)病與其免疫狀況密切相關(guān)，是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。但是，遺傳背景差異也是光敏性皮膚病的重要發(fā)病原因之一，如能應(yīng)用特定序列的基因檢測技術(shù)將人類對UVR敏感程度進(jìn)行比較與判斷，可能對光敏性皮膚病的診斷、治療及預(yù)防提供又一方向。本研究選擇擬診為CAD患者為研究對象，測定患者可能的致病光譜、光敏物質(zhì)、及皮膚中色素含量和分布狀況；同時(shí)選擇特定基因序列：黑素皮質(zhì)素受體1（MC1R）的Arg163Gln來觀察該序列在上海地區(qū)CAD患者中的變異情況。

資料與方法

一、對象

參照 1990 年 Norris和 Hawk［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選CAD患者25例，均處于疾病緩解期（緩解期定義為近1周內(nèi)無新發(fā)皮疹，且之前皮疹尚可辨別）。CAD組中，男23例，女2例，病程（18.9±6.4）年，年齡50～ 74（60.5± 5.5）歲；配比健康志愿者25例，男23例，女2例，年齡46～71（60.6±6.6）歲。CAD組與健康對照組在年齡與性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過上海市皮膚病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均簽署知情同意書。

二、儀器與試劑

1.光試驗(yàn)儀器：日光模擬儀SUN1000（上海希格瑪高技術(shù)有限公司），測定不同光源下（UVA和UVB）皮膚對光的反應(yīng)性，光源為1 000 W的短氙弧燈；UVA的發(fā)射光譜為320～390 nm；UVB的發(fā)射光譜為290～320 nm。

2.光斑貼標(biāo)準(zhǔn)抗原：瑞敏牌光斑貼抗原（瑞典診斷化學(xué)公司生產(chǎn)，北京元康醫(yī)學(xué)技術(shù)公司經(jīng)銷）進(jìn)行試驗(yàn)，包括20種光變應(yīng)原。斑試器為聚乙烯塑料做成的IQ芯室。

3.光斑貼照射儀器：紫外線光療儀SS?03A（上海希格瑪高技術(shù)有限公司），燈管規(guī)格為TLK40W/10R，光源為紫外熒光燈，波段為UVA，峰值為350nm。

4.窄波反射分光光度儀（Mexameter MX18，德國Courage+Khazaka公司）：測定患者不同部位皮膚顏色，包括黑素指數(shù)（MI，該值越高，皮膚黑素越多，皮膚越黑）和紅斑指數(shù)（EI，該值越高，皮膚血紅蛋白越多，皮膚越紅）。

5.Arg163Gln檢測：PCR儀（T100，美國Bio-Rad公司），PrimerSTAR HS DNA Polymerase（DR010A，日本TaKaRa公司），瓊脂糖（Agarose G?10，西班牙BioWest公司），血液基因組DNA提取試劑盒［DP348，天根生化科技（北京）有限公司］，瓊脂糖凝膠回收試劑盒（28704，德國Qiagen公司）：提取人外周血的基因組DNA，通過Arg163Gln位點(diǎn)所在區(qū)域特異性引物分離該片段，純化后測序。

三、方法

1.光試驗(yàn)：日光模擬儀SUN1000對雙側(cè)前臂曲側(cè)皮膚進(jìn)行照射（一側(cè)UVA，一側(cè)UVB），按照不同劑量梯度進(jìn)行8孔照射（平均遞增系數(shù)為1.4）。在照射后24 h對照射后MED和最小黑化量（MPPD）進(jìn)行評價(jià)，分別記為UVB?MED和UVA?MPPD。

2.光斑貼試驗(yàn)：將雙份同樣的光斑貼標(biāo)準(zhǔn)抗原貼敷于后背對稱皮膚，24 h后去除斑貼，再用5 J/cm2能量對一側(cè)皮膚進(jìn)行照射，在照射后30 min、24 h和48 h對局部皮膚進(jìn)行判讀和記錄。

3.皮膚顏色測定：4個(gè)部位分別是前額、面頰、手背、上臂內(nèi)側(cè)。測出患者不同部位的MI和EI。

4.基因診斷相關(guān)方法：取每例健康志愿者和CAD患者的300 μl抗凝全血，按照血液基因組DNA提取試劑盒提取DNA，并檢測DNA的純度和濃度，用特異性引物MC1R?220?F（ACTGCTTCATCTGCTG CCTGG）和MC1R?719?R（AGCAGGATGGTGAGGGT GACA）擴(kuò)增每個(gè)個(gè)體的Arg163Gln位點(diǎn)所在區(qū)域520 bp的片段，純化后的產(chǎn)物送蘇州金唯智生物科技有限公司，用ABI 3730XL自動(dòng)測序儀檢測MC1R Arg163Gln位點(diǎn)的堿基變異，以確定不同個(gè)體Arg163Gln位點(diǎn)是GG、AA還是GA基因型。

5.統(tǒng)計(jì)：用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。用描述性方法對皮膚光試驗(yàn)和光斑貼試驗(yàn)進(jìn)行匯總，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)比較CAD患者和健康志愿者光試驗(yàn)反應(yīng)性差異。用χ2檢驗(yàn)比較CAD患者和健康志愿者3種不同等位基因出現(xiàn)比例差異和163位點(diǎn)上出現(xiàn)CAA比例的差異。用單因素方差分析法（ANOVA）比較患者4個(gè)部位皮膚顏色差異，以及分析163位點(diǎn)上出現(xiàn)CAA（+）和CAA（-）者對UVA、UVB的反應(yīng)性差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CAD患者及健康志愿者的光試驗(yàn)結(jié)果

CAD患者的UVA?MPPD和UVB?MED均顯著低于健康志愿者（P＜0.05），其中UVB?MED更明顯（P＜0.01）。見表1。

二、CAD患者光斑貼試驗(yàn)結(jié)果

25例患者光斑貼試驗(yàn)結(jié)果中，出現(xiàn)陽性反應(yīng)16例（64%），其中光變態(tài)反應(yīng)13例（52%）；累計(jì)出現(xiàn)陽性反應(yīng)頻次30次，其中過敏反應(yīng)10次，光過敏反應(yīng)20次；1種變應(yīng)原陽性6例（37.5%），2種變應(yīng)原陽性9例（56.3%），＞2種變應(yīng)原陽性1例（6.25%）；其中1種光變應(yīng)原陽性11例（68.8%），2種光變應(yīng)原陽性2例（12.5%），＞2種光變應(yīng)原陽性1例（6.25%）。患者中陽性率反應(yīng)較高的5種光變應(yīng)原為：香料混合物、氯己定、鹽酸異丙嗪、秘魯香脂、6甲基香豆素。見圖1。

表1 慢性光線性皮炎患者和健康志愿者光試驗(yàn)結(jié)果（±s）

表1 慢性光線性皮炎患者和健康志愿者光試驗(yàn)結(jié)果（±s）

注：與健康志愿者比較，a：P ＜ 0.05；b：P ＜ 0.01

組別慢性光線性皮炎患者健康志愿者例數(shù)25 25 UVA最小持續(xù)性黑化量17.55±9.90a 22.47±4.47 UVB最小紅斑量55.74±29.62b 98.61±25.01

三、非創(chuàng)檢測皮膚顏色情況

用Mexameter MX18測定4處皮膚顏色，與健康志愿者比較，CAD患者面頰部、前額、上臂內(nèi)側(cè)、手背皮膚的血紅蛋白含量均顯著高于健康志愿者，而面頰、前額、上臂內(nèi)側(cè)皮膚的黑素含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅手背皮膚黑素含量顯著高于健康志愿者（P＜0.01）；CAD患者曝光部位皮膚黑素和血紅蛋白含量均顯著高于上臂內(nèi)側(cè)（P＜0.01）；健康志愿者皮膚血紅蛋白曝光部位和非曝光部位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表2，各部位皮膚黑素和血紅蛋白含量比較見圖2，3。

比較CAD患者面頰部、前額、手背皮膚與其上臂內(nèi)側(cè)的黑素和血紅蛋白含量分布，發(fā)現(xiàn)黑素含量由低到高依次為上臂內(nèi)側(cè)、面頰、前額、手背；血紅蛋白含量由低到高依次為上臂內(nèi)側(cè)、手背、前額、面頰。上臂內(nèi)側(cè)的黑素及血紅蛋白含量均為最低，而黑素含量最高的是手背，血紅蛋白含量最高的是面頰。

四、Arg163Gln檢測結(jié)果

圖1 各變應(yīng)原所占比例

表2 慢性光線性皮炎患者和健康志愿者不同部位皮膚顏色比較（±s）

表2 慢性光線性皮炎患者和健康志愿者不同部位皮膚顏色比較（±s）

注：a：與自身上臂內(nèi)側(cè)比較，P＜0.05；b：與健康志愿者同一部位比較，P＜0.05

上臂內(nèi)側(cè)例數(shù) 面頰 前額 手背組別黑素指數(shù)慢性光線性皮炎患者健康志愿者紅斑指數(shù)慢性光線性皮炎患者健康志愿者25 25 252.0±82.5a 215.5±62 260.8±97.2a 216.6±97.2 148.4±41.9 153.3±30.9 325.7±154.9ab 206.9±58.9 25 25 485.4±91.6ab 358.6±44.8 474.5±94.2ab 367.2±38 210.8±57.0b 170.6±39.8 359.9±84.2ab 303.8±78.2

在163位點(diǎn)上，CAD患者在Arg163Gln突變?yōu)镃GA有3例，而健康志愿者中有6例，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CAD患者在Arg163Gln突變?yōu)镃AA有22例，健康志愿者中也有7例，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其他3種等位基因的分布上，CAD患者與健康志愿者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

五、Arg163Gln突變對光反應(yīng)性的影響分析

比較CAA陽性者和CAA陰性者Arg163Gln突變對UVA和UVB的反應(yīng)性差異，發(fā)現(xiàn)CAA陽性者Arg163Gln突變的UVA?MPPD（P=0.055）和UVB?MED（P=0.325）均明顯低于CAA陰性者。見表3。

討 論

圖2 皮膚黑素含量 與健康志愿者比較，a：P＜0.01

圖3 皮膚血紅蛋白含量 與健康志愿者比較，a：P＜0.01；b：P＜0.05

表3 慢性光線性皮炎（CAD）患者Arg163Gln突變與光生物學(xué)反應(yīng)差異比較

CAD是一種病譜性疾病，從持久性光反應(yīng)到光敏性皮炎和光敏性濕疹，嚴(yán)重者可發(fā)展為假性淋巴瘤樣改變，成為光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。在歐洲或美國的一些CAD患者跟蹤隨訪都顯示，明確CAD診斷后，進(jìn)行相應(yīng)正規(guī)治療，大多患者可于5年、10年或15年內(nèi)獲得不同程度康復(fù)或好轉(zhuǎn)［4］。因此，在臨床上早期診斷對CAD預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有著重要意義。

在CAD患者診斷中，光試驗(yàn)結(jié)果是診斷標(biāo)準(zhǔn)中重要條件之一，患者可對UVA或UVB異常敏感，在疾病早期，可能出現(xiàn)最小紅斑量的前移，也就是光耐受性降低；光試驗(yàn)結(jié)果也是判讀患者預(yù)后的重要參數(shù)。研究認(rèn)為，對多個(gè)光源（尤其是UVB）有異常敏感的患者，其病程較長、預(yù)后較差。近年來，人們發(fā)現(xiàn)遺傳背景差異也是光敏性皮膚病的發(fā)病原因之一，人們越來越關(guān)注遺傳因素對CAD患者發(fā)病的影響。國外已有研究發(fā)現(xiàn)，黑素皮質(zhì)素受體1基因多態(tài)性與紅頭發(fā)、白皮膚、易曬傷、長雀斑和發(fā)生皮膚癌有顯性相關(guān)［5］。在法國成年女性研究中亦發(fā)現(xiàn)，MC1R基因多態(tài)性不僅影響皮膚顏色，同時(shí)對UVR引起皮膚DNA損傷也非常敏感［6］。因此，本研究選擇特定基因序列：黑素皮質(zhì)素受體1的Arg163Gln對UVR敏感程度進(jìn)行比較與判斷，觀察該序列在上海地區(qū)CAD患者中的變異情況。

本文光試驗(yàn)結(jié)果顯示，CAD患者的UVA?MPPD和UVB?MED均顯著低于健康志愿者，其中CAD患者UVB?MED降低更明顯，說明UVA、UVB均是CAD的致病光譜，CAD患者對UVB更加敏感；CAD患者光斑貼試驗(yàn)的總體陽性率為64%，這與李俞曉等［7］50例CAD光斑貼試驗(yàn)總體陽性率66%比較一致，而 Que等［8］30例 CAD 光斑貼試驗(yàn)陽性率為56.7%，且常見的陽性變應(yīng)原種類亦與之不同，與Kyu?won等［9］檢測的CAD常見光變應(yīng)原為秘魯香脂，異丙嗪，氯丙嗪和芳香混合物也有一定的差異。我們分析存在差異的原因可能與不同的地域、職業(yè)、生活習(xí)慣以及樣本量的大小等有一定的關(guān)系。在皮膚生物學(xué)檢查-顏色評估中，我們發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者比較，CAD患者面頰部、前額、上臂內(nèi)側(cè)、手背皮膚的血紅蛋白含量均顯著高于健康志愿者，與光試驗(yàn)結(jié)果一致，說明CAD患者對UVB較敏感，且UVB是CAD患者的主要致病光譜。而CAD患者與健康志愿者面頰、前額、上臂內(nèi)側(cè)皮膚的黑素含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅手背皮膚黑素含量顯著高于健康志愿者（P＜0.01），與CAD患者曝光部位的病程反復(fù)、炎癥反應(yīng)和炎癥后色素沉著有關(guān)。CAD患者曝光部位皮膚的黑素和血紅蛋白含量均顯著高于自身非曝光部位上臂內(nèi)側(cè)（P＜0.05）。本文小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，CAD患者曝光部位與非曝光部位的生物學(xué)參數(shù)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在比較CAD患者面頰部、前額、手背皮膚與其上臂內(nèi)側(cè)的黑素和血紅蛋白含量分布中，上臂內(nèi)側(cè)的黑素及血紅蛋白含量均為最低，手背黑素含量最高，面頰血紅蛋白含量最高。本實(shí)驗(yàn)室既往研究［10］表明，紅斑指數(shù)是評價(jià)日曬傷較為敏感而準(zhǔn)確的參數(shù)，黑素指數(shù)（MI值）是評價(jià)曬斑較好的參數(shù)。說明CAD患者手背曝光程度可能較其他部位更為嚴(yán)重，防護(hù)需要進(jìn)一步的宣教；而面頰較其他部位，更容易曬傷，對光的敏感性更高。可能與面部皮膚的角質(zhì)層厚度、神經(jīng)分布及血管因素等有關(guān)。Tagami等［11］統(tǒng)計(jì)不同年齡階段的人在身體不同部位的正常皮膚角質(zhì)層的細(xì)胞層數(shù)，發(fā)現(xiàn)面部皮膚最薄，僅次于生殖器皮膚。

本研究基因檢測結(jié)果顯示，Arg163Gln突變?yōu)镃AA是上海地區(qū)CAD發(fā)病的一個(gè)重要遺傳背景因素，并且CAA陽性者較CAA陰性者Arg163Gln突變對 UVA、UVB的反應(yīng)性更加敏感。Suppa等［12］和Elfakir等［13］分別調(diào)查797例黑素瘤患者和530例健康的中年法國女性發(fā)現(xiàn)，MC1R基因多態(tài)性與皮膚的光敏性、日光累積暴露量以及皮膚老化程度密切相關(guān)。

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Photobiological responses in patients with chronic actinic dermatitis and their relationship with the melanocortin?1 receptor gene Arg163Gln variant:a preliminary study

Li Xiuling,Yuan Chao,Yang Lijie,Jiang Wencai,Jiang Changqing
Skin and Cosmetic Research Department,Shanghai Skin Disease Hospital,Shanghai 200443,China

ObjectiveTo explore differences in phototest and photopatch test results,and in skin color?related parameters between healthy subjects and patients with chronic actinic dermatitis（CAD）,and to examine their relationship with the melanocortin?1 receptor gene（MC1R）Arg163Gln variant.MethodsPhototests were performed by using a sun simulator SUN1000,and skin color was analyzed by using Hexameter MX18 in 25 patients with CAD and 25 healthy subjects.The MC1R genotype at position?163 was determined by PCR.Photopatch tests were performed on 25 patients with CAD and 5 healthy subjects using a standard series of photoallergens（RuiMin）and an ultraviolet（UV）phototherapy equipment,SS?03A.ResultsRegarding phototest results,both UVA?minimal persistent pigment darkening dose（MPPD）and UVB?minimal erythema dose（MED）were significantly lower in CAD patients compared with healthy controls（bothP＜ 0.05）,with the reduction in UVB?MED being particularly notable.Sixteen patients（64%）in the CAD group had positive photopatch reactions,including 13（52%）cases of photoallergy.Skin color?related parameters were measured at four sites.Skin hemoglobin levels on the cheek,forehead,back of hands,inner upper arms were all significantly higher in CAD patients than in healthy controls（allP＜ 0.05）.However,skin melanin levels on the cheek,forehead and inner upper arms were similar between the two groups,and only those on the back of hands were significantly higher in CAD patients than in controls（P＜ 0.01）.Skin melanin and hemoglobin levels were significantly higher in exposed than in unexposed（inner upper arms）areas in CAD patients（allP＜ 0.05）.The frequency of the CGA genotype at position ?163 in the MC1R gene was similar between CAD patients and controls（P＞0.05）,but that of the CAA genotype differed significantly between the two groups（P＜ 0.01）.UVA?MPPD and UVB?MED were both significantly lower in CAD patients with the CAA genotype at position?163 in the MC1R gene than in those without the genotype（P=0.055,0.325,respectively）.Conclusions Skin photobiological testing plays a critical role in the diagnosis of CAD.Further studies are needed to clarify the role of the CAA genotype at position?163 in the MC1R gene in the diagnosis,prevention and treatment of CAD.

Photosensitivity disorders;Pigmentation;Genes,Arg163Gln;Chronic actinic dermatitis；Photopatch tests

Yuan Chao,Email:dermayuan@163.com

2016?02?25）

（本文編輯：吳曉初）

袁超，Email：dermayuan@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.10.008

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Fund program:Youth Fund of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning（20124y057）