Fas、cFLIP及TGF-β1在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)及意義

湯福想，劉玉玲

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014）

Fas、cFLIP及TGF-β1在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)及意義

湯福想，劉玉玲

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014）

目的研究凋亡相關(guān)因子（Fas）、細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白（cFLIP）及轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變組織和宮頸鱗癌組織中的表達(dá)，以及與宮頸鱗癌臨床病理和分期的關(guān)系，探討3者在宮頸鱗癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，同時也為尋找宮頸癌的診斷和治療新靶點提供理論依據(jù)。方法采用免疫組織化學(xué)法檢測59例宮頸鱗癌、45例子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和15例正常宮頸組織中cFLIP、Fas及TGF-β1的表達(dá)，并進(jìn)行相關(guān)臨床病理因素分析。結(jié)果在宮頸病變由良性到惡性的發(fā)展過程中，F(xiàn)as和TGF-β1的表達(dá)水平逐漸降低（P<0.05），cFLIP的表達(dá)水平逐漸升高（P<0.05）。在宮頸鱗癌發(fā)展過程中，F(xiàn)as與cFLIP表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)as與TGF-β1的表達(dá)呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論Fas、TGF-β1表達(dá)下調(diào)，以及cFLIP表達(dá)上調(diào)在宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

凋亡相關(guān)因子；細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白；轉(zhuǎn)化生長因子β1

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例47萬例，80%發(fā)生在發(fā)展中國家，嚴(yán)重威脅女性健康與生命安全。宮頸癌的病因日漸明確，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染是主要原因，但并不是唯一因素。宮頸癌的發(fā)展是多因素、多階段的復(fù)雜過程。從宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）、原位癌直至最后發(fā)展為浸潤癌需要5～10年的時間，其過程與癌基因的激活、抑癌基因的突變、抗凋亡基因的過表達(dá)有關(guān)。Fas是機(jī)體凋亡途徑的重要啟動因子之一，可通過凋亡相關(guān)因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）分子啟動致死性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞一系列特征性變化，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白[cellular Fas-associateddeathdomain-likeinterleukin-1β-converting enzyme（FLICE）-like inhibitory protein，cFLIP]是新近發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白，與半胱-天冬氨酸蛋白酶-8（cysteinyl aspartate specific protease，Caspase-8）結(jié)構(gòu)類似[1]，但與酶不同的是其不具有活性，可與Fas死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD）或Caspase-8上的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（death effect domain，DED）競爭性結(jié)合，從而阻斷死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（death-inducing signaling complex，DISC）的形成，使Caspase-8無法激活，Caspase級聯(lián)反應(yīng)不能觸發(fā)，從而強(qiáng)效抑制Fas、腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosisfactor-relatedapoptosisinducingligand，TRAIL）等多種死亡受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。近年來發(fā)現(xiàn)，與凋亡相關(guān)的基因Fas、cFLIP在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）也參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測石蠟包埋的宮頸鱗癌、CIN和正常宮頸組織中cFLIP、Fas及TGF-β1的表達(dá)，探討3者在宮頸病變及其演變過程中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象

選取2008年1月-2009年12月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科的宮頸組織蠟塊119例。其中經(jīng)手術(shù)切除，且病理證實為宮頸鱗癌的組織標(biāo)本59例，CIN組織45例，正常宮頸組織（子宮肌瘤行子宮全切者的宮頸組織）15例。所有宮頸鱗癌患者術(shù)前未經(jīng)放、化療，宮頸鱗癌的臨床分期采用2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)。其中，Ⅰ期36例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例（Ⅱb期以上宮頸癌患者也可以采取手術(shù)治療，術(shù)中盆腔給予放療藥物）。根據(jù)病理分級標(biāo)準(zhǔn)，其中高分化28例，中分化15例，低分化16例。根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者13例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例。

1.2實驗試劑和方法

鼠抗人Fas單克隆抗體、兔抗人cFLIP多克隆抗體、兔抗人TGF-β1多克隆抗體購自鄭州金賽爾生物科技有限公司，3者稀釋的濃度分別為1∶150、1∶100和1∶100。采用免疫組織化學(xué)法鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法（streptavidin-perosidase，SP），二氨基聯(lián)苯胺顯色，具體操作按說明書進(jìn)行，磷酸緩沖溶液代替一抗作空白對照。

1.3結(jié)果判斷

在宮頸鱗癌細(xì)胞的胞質(zhì)或胞膜中出現(xiàn)棕黃色顆粒為Fas陽性細(xì)胞，在宮頸鱗癌細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色或黃褐色顆粒為TGF-β1陽性細(xì)胞，而在宮頸鱗癌細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色或黃褐色顆粒為cFLIP陽性細(xì)胞。高倍鏡（×400）下結(jié)合陽性細(xì)胞的計數(shù)及細(xì)胞的染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量分析[2]。染色強(qiáng)度的評分標(biāo)準(zhǔn)為：不著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，黃褐色為3分。每張切片任意觀察10個視野，按每高倍鏡視野陽性細(xì)胞數(shù)百分比計分，陽性細(xì)胞數(shù)< 5%計0分，5%～25%計1分，26%～50%者計2分，51%～75%計3分，≥75%為4分。兩種評分相加即為陽性強(qiáng)度，0分為（-），1～4分為（+），5～8分為（++），9～12分為（+++）。（-）為陰性，（+～+++）為陽性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率或百分比表示，用χ2檢驗，用Pearson相關(guān)分析檢測Fas、cFLIP與TGF-β1的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1Fas、cFLIP及TGF-β1在宮頸不同組織中的表達(dá)

Fas陽性表達(dá)染色主要定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，cFLIP蛋白呈棕黃色顆粒，定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而TGF-β1可表達(dá)于正常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞，以及部分淋巴細(xì)胞的胞質(zhì)、癌細(xì)胞，間質(zhì)也可顯色，在宮頸癌組織內(nèi)呈彌漫性表達(dá)，在慢性宮頸炎組織中主要在增生旺盛的基底細(xì)胞和棘細(xì)胞層表達(dá)。Fas和TGF-β1陽性表達(dá)率在正常宮頸組織、CIN及宮頸癌中依次減弱，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。cFLIP陽性表達(dá)率在正常宮頸組織、CIN及宮頸癌中依次增強(qiáng)，3組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1和圖1~3。

表1　不同宮頸病變患者Fas、cFLIP及TGF-β1陽性表達(dá)率比較例（%）

2.2Fas、cFLIP及TGF-β1表達(dá)與宮頸鱗癌臨床病理特征的關(guān)系

Fas在宮頸鱗癌Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的陽性表達(dá)率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Fas在宮頸鱗癌高、中及低分化組的陽性表達(dá)率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。宮頸鱗癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組別中Fas的陽性率為53.8%（7/13），不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中Fas的陽性率為26.1%（12/46），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

cFLIP在宮頸鱗癌Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的陽性表達(dá)率分別為77.8%（28/36）、85.7%（12/14）和88.9%（8/9），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。cFLIP在宮頸鱗癌高、中及低分化組的陽性表達(dá)率分別為75.0%（21/28）、93.3%（14/15）和81.3%（13/16），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在宮頸鱗癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中cFLIP陽性表達(dá)率為92.3%（12/13），不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中cFLIP陽性表達(dá)率為78.3%（36/46），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

TGF-β1在宮頸鱗癌Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的陽性表達(dá)率分別為55.6%（20/36）、35.7%（5/14）和22.2%（2/9），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。TGF-β1在宮頸鱗癌高、中及低分化組的陽性表達(dá)率分別為67.9%（19/28）、40.0%（6/15）和12.5%（2/16），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。宮頸鱗癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中TGF-β1陽性表達(dá)率為76.9%（10/13），不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中TGF-β1陽性表達(dá)率為37.0%（17/46），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2　宮頸鱗癌臨床病理特征與Fas、cFLIP及TGF-β1陽性表達(dá)率的關(guān)系

表3　宮頸鱗癌中Fas與TGF-β1表達(dá)的關(guān)系例

2.3Fas、cFLIP及TGF-β1在宮頸鱗癌組織中表達(dá)的相關(guān)性

在Fas陽性表達(dá)的19例宮頸鱗癌組織中，12例cFLIP陽性表達(dá)，在Fas表達(dá)陰性的40例宮頸鱗癌組織中，36例cFLIP陽性表達(dá)，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步行Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明，F(xiàn)as與cFLIP表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.322，P=0.013）。Fas與TGF-β1表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.459，P=0.000）。而cFLIP與TGF-β1的表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3、4。

表4　宮頸鱗癌中TGF-β1與cFLIP表達(dá)的關(guān)系例

圖1　Fas在宮頸組織中的表達(dá)（SP×400）

圖2　cFLIP在宮頸組織中的表達(dá)（SP×400）

圖3　TGF-β1在宮頸組織中的表達(dá)（SP×400）

3 討論

Fas在多種組織中均有表達(dá)，組織細(xì)胞類型不同表達(dá)程度也不同。Fas是一種由319個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為45000的Ⅰ型跨膜糖蛋白。Apo-1/ CD95與Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)as-L）組成的Fas系統(tǒng)是體內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號的主要系統(tǒng)之一。Fas與Fas-L結(jié)合后，F(xiàn)as可向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)凋亡信號，使表達(dá)Fas的細(xì)胞在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生凋亡，這是機(jī)體清除異物和維持免疫自穩(wěn)的重要調(diào)節(jié)手段[3]。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，在很多腫瘤中，如食管癌、喉癌、大腸癌等細(xì)胞表面均有Fas/Fas-L異常表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞凋亡異常，甚至逃避宿主免疫系統(tǒng)監(jiān)視。Fas/Fas-L系統(tǒng)就像一把雙刃劍，在促進(jìn)腫瘤增殖及凋亡中發(fā)揮著不同的作用[1]。DAS等[4]發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤中Fas表達(dá)下調(diào)更為常見，提示在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，F(xiàn)as可能比Fas-L發(fā)揮更重要的作用。本研究中筆者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as在正常宮頸組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在CIN及宮頸鱗癌中的表達(dá)，提示在宮頸癌的發(fā)生中可能存在Fas抗原缺失，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡相對減少，細(xì)胞增殖相對增加，F(xiàn)as表達(dá)明顯下降或丟失可能是宮頸癌發(fā)生并持續(xù)發(fā)展的重要機(jī)制之一。如果能提高腫瘤細(xì)胞中Fas的表達(dá)及其對凋亡的敏感性，可以為腫瘤提供一個新的治療途徑。另外，筆者還對Fas的表達(dá)與宮頸鱗癌臨床分期及病理分化程度等的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果表明，F(xiàn)as的表達(dá)與宮頸鱗癌的病理級別、臨床分期有相關(guān)性，而與淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移無關(guān)。2007年王娟等[5]的研究與本實驗結(jié)果相似，提示宮頸鱗癌組織中Fas表達(dá)的陽性率高低可以初步反映其惡性程度。

1997年IRMLER等[6]在研究惡性黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)cFLIP為Caspase-8抑制蛋白。其結(jié)構(gòu)類似于Caspase-8，可競爭性結(jié)合FADD或Caspase-8上的DED、DISC形成，從而抑制細(xì)胞凋亡[7]。已有研究表明，cFLIP在大腸癌[8]、非霍奇金淋巴瘤[9]及顱內(nèi)外鱗癌等[10]腫瘤組織中過度表達(dá)，而對應(yīng)的正常組織或良性病變中cFLIP不表達(dá)或低表達(dá)。本研究結(jié)果表明，cFLIP表達(dá)水平在宮頸鱗癌、CIN及正常宮頸組織中依次減弱，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示cFLIP是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要調(diào)控因子之一。因此推測，細(xì)胞染色體異常改變等多種因素，可激活cFLIP基因，導(dǎo)致其過度轉(zhuǎn)錄表達(dá)，使cFLIP蛋白水平增高，抑制異常細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞惡化。本實驗中筆者研究cFLIP與腫瘤臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，cFLIP的陽性率與宮頸鱗癌的臨床分期、病理分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。

TGF-β1是一種具有多功能的多肽類細(xì)胞生長因子，主要作用為促進(jìn)細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)化、促進(jìn)血管生成、刺激細(xì)胞外基質(zhì)增殖等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中表現(xiàn)為兩種不同甚至截然相反的作用：①在腫瘤的早期階段主要發(fā)揮抑制作用；②在腫瘤進(jìn)展的過程中則抑制增殖作用喪失或減弱，起促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在CIN及宮頸鱗癌組織中的表達(dá)低于正常宮頸組織，說明TGF-β1下降或缺失在宮頸癌發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有TGF-β1表達(dá)，并且與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)[11-12]，本研究中筆者也對TGF-β1與臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步研究，結(jié)果表明，TGF-β1的表達(dá)與宮頸鱗癌臨床分期無關(guān)，而與病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。TGF-β1可作為判斷腫瘤惡性程度的指標(biāo)。目前，認(rèn)為在癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移方面，TGF-β1的作用機(jī)制主要有以下4個方面[13]：增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)如膠原蛋白、纖黏連蛋白的相互作用，抑制免疫活性細(xì)胞的增殖，抑制淋巴細(xì)胞的分化，促進(jìn)新生血管的形成。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)as表達(dá)下調(diào)可以引起細(xì)胞凋亡抑制，在宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。在宮頸鱗癌組織中，F(xiàn)as蛋白表達(dá)下調(diào)，兩者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，促進(jìn)凋亡基因Fas與抗細(xì)胞凋亡基因cFLIP在調(diào)節(jié)宮頸鱗癌細(xì)胞的凋亡過程中，途徑相同，作用卻是完全相反的。有報道表明，小鼠cFLIP轉(zhuǎn)基因腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)能逃避Fas介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視，且腫瘤細(xì)胞中cFLIP表達(dá)水平同其抵抗Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡活性有相關(guān)性，提示cFLIP可能通過阻斷Fas介導(dǎo)的凋亡信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫細(xì)胞監(jiān)視[14]。說明在宮頸鱗癌的發(fā)展、過程中，F(xiàn)as與cFLIP共同發(fā)揮作用，并且cFLIP的抗細(xì)胞凋亡作用增強(qiáng)，抑制Fas的促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。本研究還顯示，TGF-β1和Fas的表達(dá)呈正相關(guān)。Fas啟動是機(jī)體凋亡途徑的重要因子之一，與受體結(jié)合后，能激活Caspase并將刺激信號傳遞到細(xì)胞膜內(nèi)，活化核酸內(nèi)切酶，引起DNA降解，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。有文獻(xiàn)報道，TGF-β1在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中，有p53、Bax、Bcl-2、Caspase、細(xì)胞色素C等相關(guān)基因的參與[15-16]，說明兩者在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中通過Caspase基因聯(lián)系在一起。總之本研究和上述學(xué)者的研究進(jìn)一步證實，F(xiàn)as、cFLIP和TGF-β1在腫瘤發(fā)展中通過某些因子存在內(nèi)部聯(lián)系。

宮頸癌的發(fā)生是多種基因共同作用的結(jié)果，通過對該基因進(jìn)行研究可以在分子水平上認(rèn)識宮頸癌的發(fā)生機(jī)制，并由此設(shè)計新的治療方案和篩選新的治療藥物。但該基因在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制還需更深入的研究，需要對其在宮頸癌早期診斷、治療和預(yù)后中的潛在應(yīng)用價值做進(jìn)一步探索。

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（童穎丹編輯）

Expressions of Fas，cFLIP and TGF-β1in cervical squamous cancer and their implication

Fu-xiang Tang，Yu-ling Liu
（The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan 450014，China）

Objective To study the expressions of factor associated suicide（Fas），cellular Fas-associated death domain-like interleukin-lβ-converting enzyme（FLICE）-like inhibitory protein（cFLIP）and transforming growth factor-β（TGF-β1）in the tissues of normal cervix，cervical intraepithelial neoplasia（CIN）and cervical squamous carcinoma as well as their relationships with the clinical pathology and staging of cervical squamous carcinoma，and explore their roles in the occurrence and development of cervical squamous carcinoma，so as to provide certain theoretical evidence for seeking a new target of diagnosis and treatment of cervical squamous cancer.Methods Immunohistochemical staining was used to examine the expressions of Fas，cFLIP and TGF-β1 in different cervical tissues.Their relationships with clinicopathological factors were analyzed.Results From the normal cervical tissues，CIN to cervical squamous carcinoma，the expression levels of Fas and TGF-β1 gradually decreased（P＜0.05），and cFLIP expression gradually increased（P＜0.05）.There was a closely negative correlation between Fas and cFLIP expressions（P＜0.05），and a positive correlation between Fas and TGF-β1 expressions（P＜0.05）in the development of cervical squamous carcinoma.Conclusions Down-regulation of Fas and TGF-β1 expressions and up-regulation of cFLIP expression play important roles in the development of cervical squamous carcinoma.

Fas；cFLIP；transforming growth factor beta 1

R 737.33

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.011

1005-8982（2016）19-0052-06

2015-05-03

劉玉玲，E-mail：zzly163@163.com