腦梗死患者溶栓后出血轉化的影響因素分析

龍漢春，彭國光，陳映，陳瑩，周長青，萬金城

（1.貴陽醫學院附屬興義醫院神經內科，貴州 興義 562400；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016）

腦梗死患者溶栓后出血轉化的影響因素分析

龍漢春1，彭國光2，陳映1，陳瑩2，周長青2，萬金城2

（1.貴陽醫學院附屬興義醫院神經內科，貴州 興義 562400；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016）

目的探討腦梗死患者溶栓后出血轉化的影響因素，為其臨床研究提供依據。方法選取100例腦梗死行尿激酶溶栓治療的患者作為觀察對象，根據溶栓后是否發生出血轉化分為出血組與未出血組，記錄患者溶栓前是否服用抗血小板聚集藥物及其他相關信息，篩選出影響出血發生的相關因素，應用Logistic回歸分析進行多因素回歸分析。結果100例患者中17例發生出血，占17.0%，其中HI型10例（10.0%），PH型7例（7.0%）；17例出血患者中12例（70.6%）服用抗血小板藥物。83例未出血患者中僅5例（6.0%）服用抗血小板藥物，差異有統計學意義（P<0.05）。年齡、心房顫動、入院NIHSS評分、抗血小板聚集治療及入院收縮壓與溶栓后出血轉化發生存在相關性，差異有統計學意義（P<0.05）。Logistics回歸分析顯示，年齡大、既往心房顫動、抗血小板聚集治療、入院收縮壓高是溶栓后出血轉化發生的危險因素（P<0.05）。結論年齡大、既往心房顫動，抗血小板聚集治療、入院收縮壓高可以增加腦梗死患者溶栓后出血轉化的發生風險。

抗血小板藥物；腦梗死；溶栓；出血轉化

臨床上靜脈溶栓是治療急性腦梗死的最有效的方法，但溶栓后由于梗死區域血流再通容易出現繼發性出血，進一步加重病情，甚至危及患者生命[1]。醫學影像學的發展使出血轉化可以及時診斷，因此，了解溶栓后出血轉化的危險因素是目前臨床關注的重點。特別是對抗血小板聚集藥物的研究，是心腦血管疾病患者的常規藥物治療，但溶栓前抗血小板聚集藥物是否增加溶栓后出血轉化風險仍存在爭議。在此背景下，本研究即探討腦梗死患者溶栓后出血轉化的影響因素，為其臨床研究提供依據。

1 資料與方法

1.1研究對象

回顧性收集2012年1月-2015年10月于貴陽醫學院附屬興義醫院100例腦梗死行尿激酶溶栓治療的患者作為觀察對象。其中，男性70例，女性30例，年齡45～80歲，平均（62.16±4.25）歲。納入標準：發病6h內；行頭顱CT診斷確診無出血；NIHSS評分為4～22分；診斷符合中華醫學會腦血管病學分會診斷標準，且符合溶栓適應證[2]；患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：既往有顱內出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；血小板計數<100×109個/L；血糖<2.7 mmol/L；血壓：收縮壓>180 mmHg或舒張壓>100mmHg等。

1.2研究方法

入院后均積極完善血細胞分析、血凝系列、頭顱CT等相關檢查，同時記錄性別、年齡、慢性疾病史(高血壓病史、糖尿病史、心房顫動等)、抗血小板聚集藥物史(阿司匹林腸溶片、硫酸氯吡格雷)，以及血脂、血糖、同型半胱氨酸（Hcy）等。在知情同意的前提下給予患者尿激酶100萬～150萬IU靜脈滴注，用藥期間出現嚴重頭痛、高血壓、惡心或嘔吐，立即停用溶栓藥物并行腦CT檢查。溶栓后24 h內所有患者均復查頭顱CT評估出血轉化情況。出血[3]分為：①梗死灶內或周圍出現滲血（HI）；②出血灶遠離梗死灶或梗死灶周圍腦實質出血并形成血腫（PH）。篩選出影響出血發生的相關因素，應用Logistic回歸分析進行多因素回歸分析。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，均通過正態性檢驗，組間比較用t檢驗；計數資料用例及率表示，組間比較用χ2檢驗。采用非條件Logistic回歸，進行危險因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料比較

100例患者中17例發生出血，占17.0%，其中HI型10例（10.0%），PH型7例（7.0%）；17例出血患者中12例（70.6%）服用抗血小板藥物。83例未出血患者中僅5例（6.0%）服用抗血小板藥物。

2.2溶栓后出血轉化發生的單因素分析

年齡、心房顫動、入院NIHSS評分、抗血小板聚集治療及入院收縮壓與溶栓后出血轉化發生存在關聯性，差異有統計學意義（P<0.05）；其余因素比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1　溶栓后出血轉化發生的單因素分析

2.3溶栓后出血轉化發生的Logistic回歸分析

以溶栓后出血轉化發生情況為應變量（賦值：0=未發生出血，1=出血）。將前述單因素分析中P<0.05的5個指標（年齡、心房顫動、入院NIHSS評分、抗血小板聚集治療及入院收縮壓）作為自變量，納入進行非條件Logistic分析。還參考臨床醫師的建議，也將凝血酶時間指標考慮進來。此外，回歸前對該6指標進行評估，依據臨床實踐判斷其均無共線作用，一并納入進行回歸，并采用后退法進行變量剔除。回歸結果顯示，年齡（大）、既往心房顫動（有）、抗血小板聚集治療（無）、入院收縮壓（高）是溶栓后出血轉化發生的獨立危險因素（P<0.05），且O∧R 值均為2.8～4.0。見表2。

表2　溶栓后出血轉化發生的Logistic回歸分析

3 討論

出血轉化是指在腦梗死基礎上梗死灶滲血或其他部位出現實質血腫。目前，臨床上服用抗血小板聚集藥物不是腦梗死患者靜脈溶栓的禁忌證，但在臨床實際中，抗血小板聚集藥物對溶栓后出血轉化的影響一直對臨床醫師溶栓治療造成顧慮。本研究分析發現，服用抗血小板聚集藥物組發生出血轉化的比例25.0%，明顯高于未服用組9.6%。可見服用抗血小板聚集藥物會增加溶栓后出血轉化風險。蘇敏等[4]研究亦發現，服用阿司匹林腸溶片患者顱內出血轉化發生率明顯高于未服用組[37.5%（6/16）與11.3%（12/106），χ2=7.575，P=0.006]，支持本研究結果。

為了解溶栓后出血轉化發生的影響因素，本研究分析發現年齡、心房顫動、入院NIHSS評分、抗血小板聚集治療及入院收縮壓與溶栓后出血轉化發生存在相關性；進一步Logistics回歸分析發現，年齡大、既往心房顫動、抗血小板聚集治療及入院收縮壓高是溶栓后出血轉化發生的危險因素。陸霞等[4]多因素分析亦顯示，年齡（O∧R =1.087，95%CI：1.021，1.158，P= 0.009）、抗血小板藥物服用史（O∧R=4.700，95%CI：1.449，15.250，P=0.010）與靜脈溶栓后顱內出血轉化有關。但王歡等[5]通過多模影像等發現rt-PA靜脈溶栓患者使用口服抗血小板藥物治療并不增加溶栓后出血風險。與本研究結果不一致。分析可能與納入標準不同有關。

分析認為，隨著年齡的增加，患者發生腦白質病變的風險越來越大，腦白質病變屬于微血管病變，微血管病變越嚴重，出血傾向就越大。心房顫動是發生腦梗死最常見的心源性原因，主要是由于心房顫動引起附壁血栓的形成，當患者心律驟變時栓子極易脫落且隨血流到達小血管引起栓塞，進而發生腦梗死并嚴重損傷該部位血管結構與功能的完整性[6]。靜脈溶栓可以直接溶解栓子中的纖維蛋白，進而使栓塞的栓子進一步向前流動，已發生腦梗死部位的血管再通，使受損的血管發生破裂，導致出血的發生[7]。亦有研究發現[8]，對于服用阿司匹林等抗血小板聚集或抗栓藥物的腦白質病變患者，其腦部出現可見微出血的狀況比較普遍。因此，服用抗血小板聚集藥物對于存在腦白質病變的患者更容易發生溶栓后出血轉化[9]。平時服用阿司匹林腸溶片或氯吡格雷等抗血小板聚集藥物的患者，腦梗死急性期可以增加機體尿激酶或重組組織型纖維蛋白酶原激活劑的敏感性[10]，進而增加出血風險。有研究認為[11-12]，腦梗死急性期容易發現腦水腫，進而使得顱內壓力增加，為保證腦組織血液供應，機體血壓需要代償性升高。而升高的收縮壓可使已損傷的梗死部位血管進一步損傷，最終導致出血轉化發生。

本研究存在不足：由于服用單用或聯合服用硫酸氯吡格雷的例數較少，本研究未進一步分析不同抗血小板聚集藥物對溶栓后出血轉化的影響，因此需要大樣本進一步研究。

綜上所述，本研究顯示，年齡大、既往心房顫動、抗血小板聚集治療、入院收縮壓高可以增加腦梗死患者溶栓后出血轉化的發生風險，在臨床實際中，對于存在上述危險因素的腦梗死患者需引起重視。

[1]MEURER W J,KWOK H,SKOLARUS L E,et a1.Does preex-isting antiplatelet treatment influence postthrombolysis intracranial hemorrhage in community．treated ischemic stroke patients?An observational study[J].Acad Emerg Med,2013,20(2):146-154.

[2]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(2):146-153.

[3]陸霞,張萬里,韓釗,等.抗血小板藥物服用史與急性缺血性卒中靜脈溶栓后顱內出血轉化的相關性[J].中華神經科雜志,2015, 48(5):377-381.

[4]蘇敏,楊衛新,王萬華,等.急性缺血性卒中重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓致出血性轉化及其預后的危險因素分析[J].中華神經科雜志,2011,44(11):754-758.

[5]王歡,李瑋,劉承春,等.腦梗死靜脈溶栓后24 h內選擇性雙聯抗血小板治療的安全性觀察[J].中國卒中雜志,2014,9(10):831-836.

[6]DHARMASAROJAP A,MUENGTAWEEPONGSAS,DHARMASAROJA P.Intravenous thrombolysis in Thai patients with acute ischemic stroke：role of aging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013,22(3):227-231.

[7]倪芳,張生彬.急性腦梗死溶栓治療現狀及展望[J].中國現代醫學雜志,2010,20(13):2027-2030.

[8]ADEOYEO,KNIGHT W A,KHOURYJ,et al.A matched comparison of eptifibatide plus rt-PA versus rt-PA alone in acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(6): 313-315.

[9]項正兵,張昆南,曹文鋒,等.80歲以上老年腦梗死靜脈溶栓病例報告3例并文獻復習[J].中國現代醫學雜志,2014,24(9):110-112.

[10]張春生,金輝,胡喜慶,等.溶栓、抗凝、抗血小板治療與腦微出血及腦梗死后出血性轉換的關系[J].腦與神經疾病雜志,2011,19(4): 253-258.

[11]龔金紅,惲文偉,陳苑,等.急性缺血性卒中患者靜脈溶栓前抗血小板治療安全性系統評價[J].中華神經科雜志,2015,48(1):65-70.

[12]王鵬,趙旭.CT灌注指導下尿激酶動脈溶栓治療6～9 h急性腦梗死的療效[J].中國實用神經疾病雜志,2015,5(6):64-65.

（張西倩編輯）

Influential factors analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction

Han-chun Long1，Guo-guang Peng2，Ying Chen1，Ying Chen2，Chang-qing Zhou2，Jin-cheng Wan2
（1.Department of Neurology，Xingyi Hospital Affiliated to Guiyang Medical University，Xingyi，Guizhou 562400，China；2.Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Objective To investigate the influential factors of hemorrhagic transformation after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction.Methods A total of 100 patients with cerebral infarction after intravenous thrombolysis with urokinase were included.All patients were divided into bleeding group and non-bleeding group according based on whether they had spontaneous bleeding.The relevant factors affecting spontaneous hemorrhagic transformation occurred were selected，and logistic regression analysis was used to analyze multiple factors.Results There were 17 patients（17.0%）with hemorrhage.There were 12（70.6%）in 17 patients with antiplatelet drugs.There were 5（6.0%）in 83 patients without usage of antiplatelet drugs.The difference was statistically significant（P＜0.05）.There were correlations between hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis and age，atrial fibrillation，NIHSS score，antiplatelet therapy history and hospital admission systolic blood pressure.The differences were statistically significant（P＜0.05）.Logistics regression analysis showed that elder，atrial fibrillation，antiplatelet therapy history and hospital admission systolic blood pressure were risk factors for hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis（P＜0.05）.Conclusions Elder，atrial fibrillation，antiplatelet therapy history and hospital admission systolic blood pressure may be the influence factors of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis.

antiplatelet therapy history；Cerebral infarction；thrombolysis；hemorrhagic transformation

R 743.33

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.023

1005-8982（2016）20-0107-04

2016-04-14