原發性縱隔惡性生殖細胞瘤2例并文獻復習

路　明　陳紅姍, 2　韓　翔　楊　薇　朱　翔　朱　紅　賀　蓓　姚婉貞*

(1. 北京大學第三醫院呼吸科，北京 100191；2. 北京市延慶縣醫院腫瘤科，北京 102100；3. 北京大學第三醫院病理科，北京 100191)

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· 呼吸疾病基礎與臨床 ·

原發性縱隔惡性生殖細胞瘤2例并文獻復習

路明1陳紅姍1, 2韓翔1楊薇1朱翔3朱紅1賀蓓1姚婉貞1*

(1. 北京大學第三醫院呼吸科，北京 100191；2. 北京市延慶縣醫院腫瘤科，北京 102100；3. 北京大學第三醫院病理科，北京 100191)

目的提高對原發性縱隔惡性生殖細胞瘤(primary malignant mediastinal germ cell tumor，PMMGCT)的認識。方法回顧分析2例PMMGCT患者的臨床資料，并檢索復習文獻。結果病例1，男性，22歲，咳嗽、呼吸困難5個月，胸部CT顯示前縱隔巨大腫物，血β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)升高，超聲引導穿刺病理為精原細胞瘤。病例2，男性，20歲，胸痛10 d，胸部CT顯示前縱隔巨大腫物，血甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)明顯升高，CT引導穿刺病理為縱隔卵黃囊瘤。回顧文獻，PMMGCT多見于青年男性，癥狀缺乏特異性，胸部CT可見巨大腫物多位于前縱隔，內部可見低密度囊性改變和鈣化。精原細胞瘤血β-HCG升高，卵黃囊瘤血AFP明顯升高。PMMGCT對化學藥物治療(以下簡稱化療)敏感，首選含鉑類的聯合化療，后可輔以手術或放射治療清除殘留病灶。結論PMMGCT臨床罕見，呼吸科和放射科醫師應提高認識，為患者爭取較好的預后。

前縱隔腫物；原發性縱隔惡性生殖細胞腫瘤；診斷；治療

縱隔腫物傳統意義上歸胸外科范疇，但如今“肺部陰影”越來越多，包括很多縱隔腫物的患者也會被收到呼吸科進一步診療。因此，呼吸科醫師很有必要對縱隔疾病譜，尤其是前縱隔惡性腫瘤的鑒別診斷加強了解。本文報道了2例原發性縱隔惡性生殖細胞腫瘤(primary malignant mediastinal germ cell tumor，PMMGCT)，臨床罕見[1]，結合文獻復習，總結PMMGCT的臨床、影像、檢驗、診療思路以及和其他前縱隔惡性腫瘤的鑒別要點，以提高對本病的認識。

1　研究對象與方法

1.1研究對象

2014年至2015年，北京大學第三醫院呼吸科經病理確診的2例PMMGCT患者。PMMGCT的診斷標準參照國際生殖細胞協作組制定的專家共識[2]。

1.2研究方法

總結上述2例PMMGCT患者的臨床、影像、檢驗、病理等資料。并通過Pubmed檢索系統以“primary mediastinal germ cell tumors，malignant”為檢索詞，檢索時限為1967年1月至2016年5月；通過萬方數據庫以“原發性惡性縱隔生殖細胞瘤”為檢索詞進行檢索，檢索時限為1978年1月至2016年5月，進行文獻檢索復習。

2　結果

2.1患者資料

病例1， 患者男，22歲，咳嗽、呼吸困難5月，加重伴低熱2周，體質量下降10 kg。既往體健。胸片顯示縱隔向兩側明顯增寬(圖1A)。查體：端坐呼吸。雙側鎖骨上可觸及多發腫大淋巴結，前胸壁可見靜脈曲張，右肺呼吸音減低，睪丸查體未見異常。胸部CT示前縱隔巨大占位病變，內部密度尚均勻，縱隔內脂肪間隙消失，增強掃描后病變呈不均勻強化，未見明顯脂肪密度影(圖1B-D)，影像診斷惡性胸腺瘤可能。血β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)為920 IU/L(↑)，甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)和雌激素濃度正常。雙側睪丸超聲未見異常。超聲引導下對前縱隔腫物穿刺，病理示符合縱隔精原細胞瘤(圖1E)。后行EP方案(依托泊苷+順鉑)化學藥物治療(以下簡稱化療)，血β-HCG濃度降至正常，腫瘤明顯縮小(圖1F)。化療4次后行放射治療(以下簡稱放療)，隨訪至今已1年半，患者一般情況良好。

圖1　原發性縱隔精原細胞瘤(患者1)影像學和病理學表現

The chest radiograph shows a mediastinal enlargement on admission (A). Chest CT shows an approximately 15 cm mass apparently in the anterior mediastinum(B-D). The ultrasound guided needle core biopsy shows a malignant germ cell tumor corresponded to seminoma (E， HE staining, 100×). Chest CT shows partial response after 4 cycles of chemotherapy (F). CT:computed tomography.

病例2，患者男，20歲，既往體健。低熱、胸痛10 d，伴輕微咳嗽、活動后氣短，胸片示左肺大片實變影(圖2A)，胸部增強CT示前縱隔巨大軟組織腫塊影，其內密度不均，可見多發囊性變(圖2B～D)，影像診斷考慮惡性胸腺瘤可能性大。大學一年級新生，3個月前入學體檢時胸片無異常。查體：左肺呼吸音減低，睪丸無異常。血AFP 42 701 ng/mL(正常0～20 ng/mL)，β-HCG正常。雙側睪丸超聲未見異常。CT引導下對前縱隔腫物穿刺，病理示符合縱隔來源的卵黃囊瘤(圖2E)。后行EP方案(依托泊苷+順鉑)化療，血AFP明顯下降，腫瘤明顯縮小(圖2F)。家屬拒絕手術，化療4次后間斷行放療，隨訪至今已1年，患者一般情況良好。

2.2文獻復習

檢索的文獻中絕大多數為個案報道，從中篩選出6篇文獻，均為單中心或多中心，為期16～50年的病例回顧性總結，匯總詳見表1。PMMGCT患者可發生于12～64歲，但絕大多數為28歲左右男性。約10%無臨床癥狀因體檢而發現，也可表現為胸痛、胸悶、氣短、發熱、咳嗽、咯血、聲嘶、上腔靜脈壓迫，以及血AFP和HCG不同程度的升高。所有病例(257例)均為病理確診，多數為手術切除后標本(120例)，也有術前超聲或CT引導下穿刺活檢標本(62例)，縱隔鏡活檢標本(3例)，另有尸體解剖標本2例。整體預后不佳，5年生存率低(23%～88%)，縱隔精原細胞瘤預后好于非精原細胞瘤。

圖2　原發性縱隔卵黃囊瘤(患者2)影像學和病理表現

The chest radiograph shows left upper lobular consolidation (A). Contrast-enhanced chest CT shows an anterior left mediastinal mass with multiple low-density areas and irregular contrast enhancement (B-D). The CT-guided needle core biopsy showed a malignant germ cell tumor corresponded to yolk sac tumor (E, HE staining, 200×). Chest CT shows partial response after 4 cycles of chemotherapy (F).CT:computed tomography.

表1　6篇大樣本量文獻報道的臨床資料匯總

M/F: male/female; AFP: α-fetoprotein; HCG: human chorionic gonadotropin; PRE biopsy: preoperative biopsy; SGCT: seminomatous germ cell tumors; NSGCT: nonseminomatous germ cell tumors; 5-a OSR: the 5-year overall survival rate.

3　討論

常見的前縱隔惡性腫瘤包括惡性胸腺癌、淋巴瘤、肺癌和縱隔惡性生殖細胞瘤(PMMGCT)。縱隔生殖細胞瘤每年發病率約為0.1/10萬～0.2/10萬[1]。從表1各研究中心數十年報道的病例數量來看，平均約為每年1～3例，提示該病臨床罕見，因此大多醫生認識不足。縱隔生殖細胞瘤絕大多數(約94%)位于前縱隔，組織學上可分為畸胎瘤、單純精原細胞瘤和非精原細胞瘤，后者又包括卵黃囊瘤(又稱內胚竇瘤)、胚胎癌、絨毛膜癌和混合型瘤。其中畸胎瘤最為常見，且通常為良性，其余均為惡性。診斷PMMGCT時需通過觸診與超聲檢查均未發現睪丸和卵巢腫瘤，由此認為是原發于性腺之外。

從表1中PMMGCT的發病年齡、性別來看，絕大多數見于青年，平均年齡約為28歲，而且幾乎只發生于男性[1, 3-7]，本文報道的2個病例分別為21歲和23歲男性，與文獻相符。相比而言，惡性胸腺癌的高發年齡為中年(50～70歲)，女性患者稍多[8]。因此，發病的年齡和性別可作為PMMGCT和惡性胸腺癌的鑒別點之一。而縱隔淋巴瘤的高發年齡同樣為20～30歲，但女性稍多于男性。

從臨床表現來看，PMMGCT起病隱匿，早期可無癥狀，因體檢而發現。隨著腫瘤增大可逐漸出現胸痛、胸悶、干咳、低熱等非特異癥狀以及壓迫大氣道、大血管、神經相關的各種癥狀，如壓迫氣管支氣管可出現呼吸困難，壓迫上腔靜脈可出現胸壁、面部水腫和靜脈曲張，壓迫喉返神經可出現聲音嘶啞等[1, 3-5]。本文中的病例2，在3個月前入學體檢時胸片尚無異常，可見縱隔卵黃囊瘤生長之快速。胸腺瘤通常也無特異表現，但有時可合并重癥肌無力，有助于和其他前縱隔腫瘤的鑒別。而淋巴瘤多表現為長期發熱和無痛性淋巴結腫大等。

影像學檢查通常是診斷PMMGCT的重要切入點。胸部X線片可見前縱隔巨大腫物，邊界清晰，可有分葉，可向兩側或偏向一側生長。胸部CT特點更為突出[9-10]：① 腫物多巨大，邊界清晰，呈不規則及分葉狀生長；② 因腫物巨大，多伴有壓迫同側肺門支氣管、血管以及上腔靜脈；③ 腫瘤侵襲性強，多沿縱隔內大血管間隙“灌注樣生長”填充于前上縱隔間隙，導致臨近大血管周圍脂肪間隙模糊并消失；④ 腫物內部一般呈軟組織密度(CT值約20 ～50 HU)，不含脂肪密度(CT值約-100 ～-50HU)。精原細胞瘤通常呈均一軟組織密度影，而非精原細胞瘤多表現為密度不均一，可包含大小不等多個低密度區，提示瘤內壞死或出血，并且可有局灶性鈣化；⑤ 增強掃描腫瘤內部呈不均勻強化。惡性胸腺癌也可表現為前縱隔密度不均勻的腫塊影，但相比而言，PMMGCT的體積更大，腫瘤內低密度壞死區域更明顯。而前縱隔淋巴瘤CT影像常表現為均質、輕度強化的軟組織密度影，有學者[9]認為如果前縱隔腫物出現鈣化或脂肪密度，則可基本排除淋巴瘤的診斷。且淋巴瘤多伴有縱隔肺門淋巴結腫大，以此可與PMMGCT鑒別。本文的2例患者，均為20多歲的男性，前縱隔巨大腫物，直徑均在15 cm左右，內部密度不均勻，均是PMMGCT的典型表現，但經病理確診前放射科的影像診斷均為胸腺瘤，提示部分放射科醫師對縱隔生殖細胞腫瘤的特征也不夠了解。

在惡性生殖細胞腫瘤中，只有卵黃囊瘤細胞可以產生AFP；精原細胞腫瘤不產生AFP，但可產生β-HCG[11]。因此血AFP明顯升高可作為非精原細胞瘤，尤其是卵黃囊瘤的特異性診斷指標。而血β-HCG升高則要考慮精原細胞瘤或絨毛膜癌。相比而言，胸腺癌[12]和淋巴瘤[13]則無血清腫瘤標志物可以輔助診斷。Rivera等[7]制定了PMMGCT的診療流程。結合青年男性、前縱隔巨大腫物，血清腫瘤標志物明顯升高(β-HCG>5 000 U，AFP>1 000 U)，可臨床診斷縱隔非精原細胞瘤，此時無須活檢明確病理，即可給予鉑類聯合治療。

但如果血AFP和β-HCG正常，診斷性穿刺活檢明確病理則是必要的。由于瘤體位于前縱隔，CT或超聲引導穿刺取材均可，粗針穿刺活檢的陽性率可達80%，穿刺合并癥僅為3.8%[14-15]。各醫院醫生可根據自身及患者病情酌情選擇。本文中的病例1，由于縱隔腫物巨大，患者平臥困難，此時選擇半臥位超聲引導下穿刺可行性更大。

人們一度認為根治性手術后再輔以化療是PMMGCT最主要的治療模式[1,3]。但由于腫塊巨大，直接根治術創傷大、風險高，同時由于近年來不斷取得的令人鼓舞的化療效果，因此，外科切除的地位有所改變，而以鉑類(順鉑、卡鉑)為基礎的聯合化療方案逐漸成為本病目前最主流的標準治療方式[4]，后續如條件允許可放療或/和手術清除殘留病灶。即便如此，PMMGCT的預后依然不佳。精原細胞瘤的5年生存率約為90%，而非精原細胞瘤5年生存率仍不足40%[4]。

總之，作為呼吸科醫師和放射科醫師，應該熟知前縱隔腫物的鑒別診斷。青年男性前縱隔巨大腫物，內部密度不均勻，同時出現低密度區囊變和鈣化應高度懷疑PMMGCT。對于這樣的“肺部陰影”，有時無須穿刺明確病理，血清β-HCG和AFP檢測有助于快速縮小鑒別診斷范圍。

[1]Takeda S, Miyoshi S, Ohta M, et al. Primary germ cell tumors in the mediastinum: a 50-year experience at a single Japanese institution[J]. Cancer, 2003, 97(2): 367-376.

[2]International germ cell cancer collaborative group. International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers[J]. J Clin Oncol, 1997, 15(2): 594-603.

[3]周政濤, 王金萬, 楊林,等. 原發于縱隔的生殖細胞腫瘤47例臨床分析[J].中華腫瘤雜志, 2006, 28(11): 863-866.

[4]Liu Y, Wang Z, Peng Z M, et al. Management of the primary malignant mediastinal germ cell tumors: experience with 54 patients[J]. Diagn Pathol, 2014, 9: 33.

[5]Wang J L, Yu H, Guo Y, et al. A single institution, retrospective study of treatment experience in primary mediastinal germ cell tumors: elucidating the significance of systemic chemotherapy[J]. Chin Med J (Engl), 2012, 125(4): 626-630.

[6]Sarkaria I S, Bains M S, Sood S, et al. Resection of primary mediastinal non-seminomatous germ cell tumors: a 28-year experience at memorial sloan-kettering cancer center[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(7): 1236-1241.

[7]Rivera C, Arame A, Jougon J, et al. Prognostic factors in patients with primary mediastinal germ cell tumors, a surgical multicenter retrospective study[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2010, 11(5): 585-589.

[8]McErlean A, Huang J, Zabor E C, et al. Distinguishing benign thymic lesions from early stage thymic malignancies on computed tomography[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(7): 967-973.

[9]Araki T, Nishino M, Gao W, et al. Anterior mediastinal masses in the framingham heart study: Prevalence and CT Image characteristics[J]. Eur J Radiol Open, 2015, 2: 26-31.

[10]Drevelegas A, Palladas P, Scordalaki A. Mediastinal germ cell tumors: a radiologic-pathologic review[J]. Eur Radiol, 2001, 11(10): 1925-1932.

[11]Gilligan T D, Seidenfeld J, Basch E M, et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(20): 3388-3404.

[12]艾仕文,王帥,王洲. 胸腺癌患者術后預后因素的臨床分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2014,21(19) ：1534-1537,1543.

[13]何莎,岑洪,譚曉虹. 18F-FDGPET評價淋巴瘤療效Meta分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2014,21(15) ：1190-1197.

[14]Petranovic M, Gilman M D, Muniappan A, et al. Diagnostic yield of CT-Guided percutaneous transthoracic needle biopsy for diagnosis of anterior mediastinal masses[J]. Am J Roentgenol, 2015, 205(4): 774-779.

[15]Chen H J, Liao W C, Liang S J, et al. Diagnostic impact of color doppler ultrasound-guided core biopsy on fine-needle aspiration of anterior mediastinal masses[J]. Ultrasound Med Biol, 2014, 40(12): 2768-2776.

編輯陳瑞芳

， E-mail：yaowanzhen@126.com

Primary malignant mediastinal germ cell tumor：report of two cases and literature review

Lu Ming1, Chen Hongshan1, 2, Han Xiang1, Yang Wei1, Zhu Xiang3, Zhu Hong1, He Bei1, Yao Wanzhen1*

(1.DepartmentofRespiratoryMedicine,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191，China； 2.DepartmentofOncology,BeijingYanqingCountyHospital,Beijing102100，China；3.DepartmentofPathology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191，China)

ObjectiveTo improve the recognition of primary malignant mediastinal germ cell tumor (PMMGCT). MethodsWe describe in detail the clinical data of 2 patients with PMMGCT, and reviewed the relevant literature. ResultsPatient 1, a 22-year-old man, presented with cough and dyspnea for 5 months. Chest CT showed a large homogeneous mass. Serum beta human chorionic gonadotrop(h)in (β-HCG) level was elevated. Ultrasound-guided biopsy confirmed seminoma. Patient 2, a 20 year-old man, presented with chest pain for 10 days. Chest CT showed a large heterogeneous mass, and his serum alpha-fetoprotein (AFP) level elevated significantly. CT-guided biopsy confirmed yolk sac tumor. PMMGCT is seen almost exclusively in young men. Symptoms usually are nonspecific. Chest CT often shows a large heterogeneous mass with obliteration of adjacent fat planes. Elevated serum AFP or β-HCG can be used as diagnostic clues. PMMGCT are highly sensitive to cisplatin-based chemotherapy, followed by radiotherapy or surgical resection. ConclusionPMMGCT patients are rarely seen clinically. Respiratory and radiological physicians should raise awareness and strive for a better prognosis.

anterior mediastinal masses;primary malignant mediastinal germ cell tumors;diagnose;treatment

中華醫學會臨床醫學科研專項基金(QT09-5-09)。This study was supported by Chinese Medical Association of Clinical Medicine Research Fund(QT09-5-09).

時間：2016-10-1611∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1100.058.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.003]

R 734.5

2016-06-30)