放射性支架治療肝外膽管癌的臨床研究

沈　偉　劉　巖

(中國(guó)人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

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· 消化內(nèi)鏡新進(jìn)展 ·

放射性支架治療肝外膽管癌的臨床研究

沈偉劉巖*

(中國(guó)人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

目的 評(píng)價(jià)一種新的放射性支架治療晚期肝外膽管癌的安全性和有效性。方法本研究為回顧性研究，將9名符合條件的患者經(jīng)十二指腸鏡植入新型放射性支架，放射劑量的確定由計(jì)算機(jī)按照新的治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system， TPS)進(jìn)行計(jì)算，觀(guān)察實(shí)際吸收劑量、支架通暢時(shí)間和生存期等指標(biāo)。結(jié)果9例患者均成功完成手術(shù)。實(shí)際的輻射劑量為(57.10±21.14)Gy，中位生存期為397 d。在放射性支架聯(lián)合普通塑料支架和單純使用放射性支架的情況下，平均通暢時(shí)間分別為125.7 d和101.8 d。本研究的局限性在于非隨機(jī)和回顧性設(shè)計(jì)。結(jié)論放射性支架治療晚期肝外膽管癌安全、有效。

放射性支架；肝外膽管癌； 腔內(nèi)照射治療

目前，肝外膽管癌仍然是一個(gè)極具有挑戰(zhàn)性的臨床問(wèn)題，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下患者被確診時(shí)都已處于晚期階段[1]。梗阻性黃疸為最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，大部分患者往往通過(guò)內(nèi)鏡下植入支架以減輕黃疸。患者通常在植入支架后接受化學(xué)藥物治療或放射治療，以對(duì)抗腫瘤，并阻止腫瘤引起的支架再填塞。在過(guò)去的幾年中，腔內(nèi)照射治療(intraluminal brachytherapy，ILBT)和間質(zhì)內(nèi)植入近距離放射治療(interstitial brachytherapy，IBT)已得到應(yīng)用，并在一些晚期癌癥患者局部病灶的控制方面發(fā)揮了作用。最近的研究[2-3]中，在植入支架后進(jìn)行腔內(nèi)照射治療已取得了令人鼓舞的成效。

為了將腔內(nèi)照射治療與支架相結(jié)合，本課題組[4]發(fā)明了一種新的放射性膽道塑料粒子支架。本課題組前期研究表明，這種支架用于治療不可切除的肝外膽管癌應(yīng)該是安全和有效的。然而，這種新型支架在臨床中的有效性尚不完全清楚。本次研究的目的是評(píng)估新型放射性支架在晚期肝外膽管癌的姑息治療中的潛在療效。

1　研究對(duì)象與方法

1.1病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

本研究所有入選患者均需簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為不適合手術(shù)切除的肝外膽管癌。此處從2013年9月至2015年6月，共有9例于中國(guó)人民解放軍第三零七醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的患者參加。這9例患者的特點(diǎn)總結(jié)在表1。有7名男性和2名女性，年齡中位數(shù)為68(52～80)歲，Karnofsky(KPS)評(píng)分值中位數(shù)為80(60～90)分。6例患者處于腫瘤第3階段，另外3例已處于第4階段(表1)。入組的晚期腫瘤患者KPS評(píng)分≥60分且自診斷明確開(kāi)始預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，具有足夠的骨髓造血功能(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L)、腎功能(血清肌酐≤132.6 μmol/L)，凝血酶原時(shí)間控制在正常范圍3 s內(nèi)。排除不簽署知情同意書(shū)的患者。在納入研究前，所有患者均需要控制腹部疼痛及其他伴隨疾病的相關(guān)癥狀。

1.2放射性支架腔內(nèi)照射治療

支架是由幾乎不屏蔽γ射線(xiàn)的聚乙烯材料制成。該支架的特點(diǎn)參見(jiàn)本課題組[4]前期報(bào)道，患者接受的腔內(nèi)近距離照射范圍從碘125粒子源軸心開(kāi)始向外約1 cm。在參考點(diǎn)設(shè)定的劑量為60 Gy。實(shí)際參考點(diǎn)的輻射劑量由計(jì)算機(jī)使用治療計(jì)劃系統(tǒng)軟件根據(jù)實(shí)際插入的范圍計(jì)算得出。

1.3隨訪(fǎng)和療效評(píng)價(jià)

6例患者在植入放射性支架前將先放置一個(gè)普通塑料支架，其余的患者則作為單用放射性支架組。所有患者進(jìn)行每周1次的病史、體格檢查、血液常規(guī)、生物化學(xué)指標(biāo)以及尿液分析。所有征象、癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常都參考世界衛(wèi)生組織[5]對(duì)毒性、合并癥和不良事件的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。在治療初始和治療后每12周對(duì)腫瘤進(jìn)行螺旋CT檢查評(píng)估。根據(jù)放射性粒子的主要活度和支架的通暢時(shí)間進(jìn)行支架置換。當(dāng)發(fā)生膽管炎時(shí)將要求患者更換放射性支架。患者的平均生存期為隨訪(fǎng)工作的重要部分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1支架植入情況分析

6例患者進(jìn)行了放射性支架聯(lián)合普通塑料支架同時(shí)植入。其余3例通過(guò)術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)狹窄部膽總管腔隙最大處僅約4 mm，不足以同時(shí)插入其他支架，所以單獨(dú)使用了放射性支架。

2.2輻射劑量

對(duì)比所有患者的治療計(jì)劃和實(shí)際輻射劑量的信息，并在表2中總結(jié)了第一階段治療信息。在本研究中，根據(jù)計(jì)劃，輻射時(shí)間為每個(gè)患者2 160 h，實(shí)際的平均輻射時(shí)間為99.7 d(9～188 d)，參考點(diǎn)的規(guī)劃劑量為(58.50±1.40)Gy(57.36～61.16 Gy)，而實(shí)際的輻射劑量為(57.10±21.14)Gy(7.96～81.88 Gy)。比較聯(lián)合普通塑料支架植入和單獨(dú)使用放射性支架的情況發(fā)現(xiàn)，前者的實(shí)際輻射劑量為(50.54±21.27)Gy，后者為(70.21±16.41)Gy，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1入組患者基本屬性

Tab.1Baseline characteristics of recruited patients

表2　首次治療中計(jì)劃放射劑量和實(shí)際放射劑量

NumberStenosis/cmLength/cmNumberActivity/mCiDosimetryreferencepoint/mmPlanningtime/hPlanningdose/GyActualtime/hActualdose/GyOtherstents140911081021605972198256477cm(85F)P?24081008102160581645127730-330810081021605736223657677cm(85F)P440810081021605756284665337cm(85F)P5307100810216057362167968cm(85F)P64081208102160599216745144-74581408102160611638688188-835610081021605736187253727cm(85F)P925811081021605796233862117cm(85F)P

P*：plastic stent.

2.3相關(guān)合并癥

9例患者手術(shù)成功實(shí)施并耐受性良好。隨訪(fǎng)中未發(fā)現(xiàn)支架和放射性粒子移位。1例接受了聯(lián)合普通塑料支架植入的患者術(shù)后發(fā)生了明顯的早期膽管炎癥狀，經(jīng)藥物保守治療仍無(wú)法控制高膽紅素血癥，只能移除放射性支架而僅植入普通支架引流。7例伴有梗阻性黃疸的患者在成功植入放射性支架后癥狀明顯緩解，高總膽紅素血癥和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(大于兩倍正常值)的情況在30 d內(nèi)都恢復(fù)了正常。

2.4生存期

中位生存時(shí)間是397 d(189～605 d)。所有患者存活時(shí)間都超過(guò)了6個(gè)月，有5名患者存活時(shí)間超過(guò)了12個(gè)月，其中聯(lián)合塑料支架情況下的中位生存時(shí)間為109 d，而單獨(dú)使用放射性支架條件下中位生存時(shí)間為244 d，然而，由于本研究樣本量較小的原因，兩組間生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5膽管通暢時(shí)間

9名患者在隨訪(fǎng)的總時(shí)間能共進(jìn)行了21次成功的放射性支架植入(平均每人1～3次)，其中6名患者使用放射性支架結(jié)合普通塑料支架的辦法共進(jìn)行了16次支架的植入，另外3名患者共接收了5次單獨(dú)的放射性支架植入。平均支架植入后通暢時(shí)間為115.4 d(9～287 d)，其中聯(lián)合塑料支架情況下的平均通暢時(shí)間為125.7 d，而單獨(dú)使用放射性支架則減少至101.8 d，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討論

晚期肝外膽管癌的治療極其困難。對(duì)于不能手術(shù)切除的膽管癌的放射治療的目的是延長(zhǎng)患者生存期或延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間，并盡可能的緩解疼痛。由于周?chē)鞴倌褪苄圆钍沟猛庹丈浞暖熖貏e適用于肝外膽管癌。ILBT用發(fā)射γ射線(xiàn)的放射性同位素如192Ir或60Co聯(lián)合普通塑料支架植入已被證明可以提高腫瘤的反應(yīng)和生存率[6-7]。

使用192Ir射線(xiàn)源的情況下，距源軸1 cm處腔內(nèi)放射治療的常規(guī)照射劑量為30～60 Gy[8-9]。在本研究的計(jì)劃中，參考點(diǎn)劑量(距源軸1 cm)為60 Gy，實(shí)際平均輻射劑量為(57.10±21.14)Gy。適當(dāng)?shù)谋┞稌r(shí)間對(duì)腫瘤的局部控制有重要的意義。在本研究中，因無(wú)法緩解的膽管炎僅接受了較短內(nèi)照射時(shí)間(9 d)的一名患者，生存時(shí)間僅為189 d。

在本研究中，中位生存期為397 d，5例存活超過(guò)12個(gè)月。根據(jù)兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[10-11]的報(bào)道，膽道支架植入術(shù)聯(lián)合光動(dòng)力療法與單純的膽道支架植入術(shù)相比，中位生存期分別為7個(gè)月和98 d。新的放射性支架可能會(huì)產(chǎn)生良好的預(yù)后。本研究病例數(shù)較少且為非隨機(jī)，還有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。

在這項(xiàng)研究中，放射性支架聯(lián)合普通塑料支架和單純放射性支架的平均通暢時(shí)間分別為125.7 d和101.8 d，明顯長(zhǎng)于單純普通塑料支架植入的通暢時(shí)間(約3個(gè)月)[12-13]。也可以看出，放射性支架和普通塑料支架的聯(lián)合似乎是更好的選擇。

然而，如何評(píng)價(jià)腫瘤局部控制情況仍然不是很清楚[14-15]。多個(gè)支架和放射性粒子的存在限制了CT三維評(píng)價(jià)的可能性。膽管腔內(nèi)超聲可能是目前最準(zhǔn)確的方法。在支架內(nèi)植入放射性粒子可能會(huì)導(dǎo)致放射相關(guān)的膽總管狹窄。因此，筆者認(rèn)為，已報(bào)道的腫瘤體積的計(jì)算方法不適合本研究。

總之，目前的研究表明，對(duì)于晚期肝外膽管癌患者來(lái)說(shuō)，放射性支架和塑料支架的組合是安全和有效的。本研究的局限性在于較少的病例數(shù)和對(duì)照組的缺失，所以還需要精心設(shè)計(jì)的大樣本前瞻性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)初步研究結(jié)果。

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編輯慕萌

， E-mail：13911798288@163.com

Radioactive stent for treatment of extrahepatic cholangiocarcinoma

Shen Wei， Liu Yan*

(DepartmentofGastroenterology，the307thHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy，Beijing100071，China)

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a new radioactive stent for treatment of advanced extrahepatic cholangiocarcinoma. MethodsThis is a non randomized retrospective study. Nine patients were involved.Radiation dose was determined by a new treatment planning system (TPS). Then the new radioactive stents were implanted by duodenoscope. Actual radiation dose，time of the stent patency and survival period was observed. ResultsSuccessful operations were achieved in 9 patients. The actual radiation dose was (57.10±21.14) Gy. The median survival period was 397 days. The average patency time was 125.7 days and 101.8 days in plastic stent combined and single radioactive stent respectively. ConclusionThe radioactive stent was safe and effective in patients with advanced extrahepatic cholangiocarcinoma.

radioactive stent；extrahepatic cholangiocarcinoma; intraluminal brachytherapy

北京市科技計(jì)劃“首都特色”專(zhuān)項(xiàng)(Z151100004015213)，北京市科技新星計(jì)劃(XX2016106)。This study was supported by the Beijing Municipal Science and Technology Commission(Z151100004015213)， Science and Technology New Star Program of Beijing(XX2016106).

時(shí)間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.036.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.007]

R 575.7

2016-07-20)