美托洛爾對膿毒性休克患者心臟功能及預后影響的臨床研究

徐前程　查　磊　陳尚華　劉小彬?

美托洛爾對膿毒性休克患者心臟功能及預后影響的臨床研究

徐前程查磊陳尚華劉小彬?

目的 評價美托洛爾對膿毒性休克患者心臟功能及預后的影響。方法 早期目標導向治療（EGDT）達標的膿毒性休克患者50例，分為觀察組25例與對照組25例，觀察組予以美托洛爾12.5mg鼻飼，2次/d，對照組使用生理鹽水，觀察兩組患者治療后心臟功能指標及機械通氣時機、病死率等指標。結果 觀察組經治療后NT-proBNP逐漸降低，與對照組比較，2d后各時間點明顯降低（P＜0.05），觀察組經治療后每日液體需求量呈明顯下降趨勢，與對照組比較，2d、3d每日液體需求量明顯降低（P＜0.05），對照組下降程度及速度均較觀察組慢，4d后與1d比較明顯下降（P＜0.05）；兩組患者液體出量差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組EVLWI經治療后明顯下降，3d后各時間點與1d及對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組EVLWI下降緩慢，5d后時間點與1d比較差異明顯。觀察組患者的ICU病死率、28d病死率、住院病死率、機械通氣時間、住ICU病死率比對照組均有降低趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05），住院時間比對照組明顯降低（P＜0.05）。結論 鼻飼美托洛爾治療膿毒性休克可以降低液體需要量、改善心臟功能、降低EVLWI，有降低住院時間、病死率、機械通氣時間的趨勢。

膿毒性休克 美托洛爾 心臟功能 臨床預后

膿毒性休克是嚴重感染導致有效循環血量減少、組織灌注不足、細胞代謝紊亂最終出現多臟器功能不全的臨床綜合征［1］。心功能不全是被公認為膿毒癥和膿毒性休克患者器官衰竭的表現之一［2］，據統計在膿毒性休克患者中60%患者出現感染相關性心功能不全（SIMD），主要是以射血分數受損為主要表現的左心室功能抑制［3］。研究顯示使用多巴酚丁胺提高氧輸送至超常值以上，可能對膿毒癥導致的多臟器功能障礙綜合征（MODS）患者更加有害［4-5］。本文探討鼻飼美托洛爾對膿毒性休克患者心臟功能及預后的影響，為臨床治療及后續研究提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年7月至2014年12月本院重癥醫學科膿毒性休克經EGDT達標患者50例。膿毒性休克及早期目標導向治療（EGDT）診斷標準：（1）膿毒性休克：參照嚴重膿毒癥與膿毒性休克診療國際指南2012診斷標準［6］。（2）EGDT標準：①CVP 8～12mmHg。②MAP≥65mmHg 。③尿量≥0.5ml/（kg·h）。④SCVO2≥70%或SVO2≥65%。排除：嚴重肝腎心功能不全、β受體阻滯劑使用禁忌、入院前48h使用過β受體阻滯劑、處于臨終狀態、鼻飼藥物禁忌證、年齡＜18歲、HR＜60次/min、CI＜2.5L/（min·m2）、操作未獲得患者或家屬同意。所有入選患者按照臨床診療常規簽署有創血壓監測知情同意書。且經過醫院倫理委員會批準。

1.2方法 所有患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，觀察組給予鼻飼重酒石酸美托洛爾片12.5mg，2次/d，使用10ml溫開水融化鼻飼，對照組給予等量的生理鹽水鼻飼，使用時間為患者全身炎癥反應綜合征（SIRS）糾正，余管理方法均參考2012膿毒癥診療指南［6］。

1.3觀察指標 于實驗第1、2、3、4、5、6、7天記錄患者NT-proBNP、血管外肺水指數（EVLWI）、液體出入量，住院時間、住ICU時間、機械通氣時間，28d病死率、ICU病死率、住院病死率。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，組內各時間比較采用重復測量的方差分析；非正態分布數據用中位數（四分位數）［M，（QL，QU）］表示，采用秩和檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者基本資料比較結果 見表1。

表1　兩組患者臨床資料比較（x±s）

2.2兩組患者腦鈉肽、血管外肺水及液體出入量比較 觀察組經治療后NT-proBNP逐漸降低，與對照組比較2d后各時間點明顯降低（P＜0.05），對照組亦呈升高后逐漸降低的趨勢；觀察組經治療后每日液體需求量呈明顯下降趨勢，與對照組比較，2d、3d每日液體需求量明顯降低（P＜0.05）。對照組每日液體需求量亦逐漸下降，但下降程度及速度均較觀察組慢，4d后與1d比較下降明顯（P＜0.05）；兩組患者液體出量差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組EVLWI經治療后明顯下降，3d后各時間點與1d及對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），對照組EVLWI下降緩慢，5d后時間點與1d相比差異明顯。見表2。

表2　兩組患者腦鈉肽、血管外肺水及液體出入量比較（x±s）

2.3兩組患者主要指標比較 觀察組患者ICU病死率、28d病死率、住院病死率較對照組均有降低趨勢，但差異均無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組患者住院時間較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），住ICU時間無明顯差異，機械通氣時間有降低趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3　兩組患者主要指標比較［n（%）］

3　討論

目前對膿毒癥相關性心功能不全的機制進行了廣泛的研究，雖然研究尚不明確，但基本的機制有以下幾點：（1）循環中高的兒茶酚胺水平刺激作用，導致心肌細胞水平上腎上腺素能受體下調和受體后信號通路抑制導致對腎上腺素反應的減弱。（2）通過改變細胞內鈣離子轉運，L型鈣通道電流的抑制，膿毒癥模型顯示可降低ryanodine受體（RYR）密度和活性，改變肌漿網鈣再攝取。在肌原細胞水平上，膿毒癥影響鈣敏感性肌纖維收縮蛋白。（3）研究發現嚴重的感染可導致心肌細胞遺傳編碼的改變，感染6h后使用液體復蘇的腹膜炎大鼠模型，確定了527個轉錄基因的顯著下調或上調，部分基因的改可導致心臟功能障礙。（4）研究發現膿毒癥心肌線粒體功能受損，出現呼吸功能紊亂，主要表現為呼吸鏈中多個復合體活性降低，使有氧代謝率明顯下降，出現氧化磷酸化受損，最終導致ATP合成降低、心肌細胞等全身細胞的功能障礙。

本資料顯示，膿毒癥患者存在明顯的腦鈉肽前體升高心功能受損表現。李振華等［7］研究顯示死亡組患者血漿NT-proBNP濃度和各項危重病評分明顯高于存活組，心臟彩超結果亦顯示左室射血分數明顯低于存活組，本資料觀察組患者經治療后NT-proBNP呈先升高后逐漸降低的趨勢。傳統認為使用β受體阻滯劑，對于心功能不全患者影響較大，但近年來，對于心力衰竭的治療取得重大進展仍是負性肌力藥物，但是對于心功能Ⅳ級的患者仍然不建議使用，由于膿毒性休克患者存在心功能不全、低血壓，β受體阻滯劑因其潛在的負性肌力作用而備受爭議，但越來越多的基礎與臨床試驗得出結論，使用是安全的、可能有效。本資料前期研究與既往多個研究基本得出相似的結論，降低心率作用，改善心臟舒張功能，延長心臟充盈時間，增加心臟每搏量，降低心臟負荷，無明顯的副作用，其改善心功能的機制可能不僅是減慢心率所帶來的益處，可能與降低炎癥反應程度有關。Suzuki等［8］選擇β1腎上腺素能阻滯劑艾司洛爾用于膿毒癥大鼠模型，研究發現艾司洛爾組大鼠心率、血壓和TNF等炎癥因子水平比對照組明顯降低，動脈血乳酸（Lac）并未增加，和對照組比較，有逐漸降低的趨勢，表明為過度的無氧代謝發生，在單獨的免疫組織化學實驗，發現膿毒癥動物β1受體密度顯著減少，β1腎上腺素能阻滯劑治療可鈍化這種反應且增加受體的數量，得出結論是在體外實驗中β受體阻滯劑可以下調腎上腺素通路，可保護心臟功能。Hagiwara等［9］使用一高選擇性、超短半衰期β1腎上腺素能阻滯劑蘭地洛爾處理LPS誘導的膿毒癥模型小鼠模型，蘭地洛爾可減少促炎性細胞因子如IL-1，IL-11，TNF等炎癥因子水平，使用灌注技術體外評價心臟功能，顯示出良好的收縮與舒張功能。本資料亦發現，使用β受體阻滯劑后液體需要量明顯減少，EVLWI較對照組明顯降低，下降程度亦明顯增快，住ICU時間、住院時間、機械通氣時間均逐漸降低，其可能與使用β受體阻滯劑后減慢心率，穩定血流動力性，降低液體需要量，改善心臟功能，降低肺瘀血所致。

目前β受體阻滯劑對膿毒癥休克預后的研究不多，大部分為動物實驗結果，本資料顯示，使用美托洛爾可降低總住院時間，有降低機械通氣時間和病死率的趨勢，總體可改善膿毒癥休克患者預后。Berk等［10］采用膿毒癥犬模型，研究發現使用非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾可顯著提高生存率，甚至當內毒素注射后60min，使用普萘洛爾也阻止第二階段低血壓，從而減少液體的要求。其他動物實驗結果亦得出相似的結論。相比較動物實驗，臨床使用得出了不一致的結果，Gutierrez等［11］回顧研究83例入住ICU的膿毒癥患者，使用β受體阻滯劑29例，邏輯回歸分析提示兩組患者間并未顯示出病死率的差異，同樣Galbois［12］回顧68例因嚴重膿毒癥或膿毒癥休克收住ICU的肝硬化患者，分為使用β受體阻滯劑組（n=42）和對照組（n=26），兩組患者6個月的總體病死率無差別（P=0.27），但在轉出ICU的患者中，＜6個月使用β受體阻滯劑組病死率更高（P=0.03）。最近由Morelli等［13］主導的關于艾司洛爾對快心室率感染性休克患者預后影響一隨機對照研究，研究結果顯示，艾司洛爾可降低膿毒性休克患者28d病死率（P＜0.001）。本資料未發現在病死率指標上有明顯的差異。分析上述研究，動物實驗結果較為一致，而臨床試驗得出不一致的結論，甚至有增加病死率的可能，分析結果可能為臨床試驗較動物實驗混雜因素較多，如患者的年齡、感染的部位、是否合并其他基礎疾病、感染的病原體類型等各種因素均可影響試驗結果，另外使用不同類型、不同劑量、不同的干預時間點均可對試驗結果造成影響，但這些可能為后續進一步研究指明方向。

［1］ De Kock I， Van Daele C， Poelaert J，et al. Sepsis and septic shock: pathophysiological and cardiovascular background as basis for therapy. Acta Clin Belg，2010 ，65（5）:323-9.

［2］ Rudiger A， Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Critical care medicine， 2007， 35（6）: 1599-1608.

［3］ Vieillard-Baron A， Caille V， Charron C， et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Critical care medicine， 2008， 36（6）: 1701-1706.

［4］ Hayes MA， Timmins AC， Yau E， et al. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients.N Engl J Med 1994， 330:1717-1722.

［5］ Gattinoni L， Brazzi L， Pelosi P， et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engl J Med1995，333:1025-1032.

［6］ Flierl MA， Rittirsch D， Huber-Lang MS， et al. Molecular events in the cardiomyopathy of sepsis. Molecular medicine， 2008， 14（5-6）:3.

［7］ 李振華， 董磊， 王國興，等. 腦利鈉肽、肌鈣蛋白T和I監測對重癥膿毒癥和膿毒癥休克預后的意義. 中華急診醫學雜志， 2012，21（9）:1016-1021.

［8］ Suzuki T， Morisaki H， Serita R， et al. Infusion of the β1-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Critical care medicine， 2005， 33（10）: 2294-2301.

［9］ Hagiwara S， Iwasaka H， Maeda H， et al. Landiolol， an ultrashortacting β1-adrenoceptor antagonist， has protective effects in an LPS-induced systemic inflammation model. Shock， 2009， 31（5）: 515-520.

［10］ Berk J L， Hagen J F， Dunn J M. The role of beta adrenergic blockade in the treatment of septic shock. Surgery， gynecology & obstetrics， 1970， 130（6）: 1025-1034.

［11］ Gutierrez J， Hossam A， Lazarezcu R， et al. Effect of beta blockers on sepsis outcome. American Journal of Case Reports， 2009，15（10）: CR499-CR503.

［12］ Galbois A， Das V， Thabut D， et al. Beta-blockers have no effect on outcomes in patients with cirrhosis and severe infections. Hepatology， 2011， 53（4）: 1412-1413

［13］ Morelli A， Ertmer C， Westphal M， et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA，2013， 310（16）: 1683-1691.

Objective To observe the effect of metoprolol on cardiac function and clinical outcomes in patients with septic shock . Methods It was a prospective randomized controlled trial. A totally of 50 patients meeting the inclusion criteria and divided into two groups according to whether using metoprolol or not，each group contain 25 patients. Results The baseline was balance and comparable. There is a tendency of decrease of experimental group in NT-proBNP，Contrasted to control group，NT-proBNP reduced signifi cantly after 2d（P＜0.05），There was a tendency of decrease of fl uid intake in experimental group，Contrasted to control group，fl uid intake reduced signifi cantly at 2d、3d（P＜0.05）.the fl uid intake reduced slowly in control group and reduced obviously at 4d compared with 1d（P＜0.05），the output was not statistical difference in two groups（P＞0.05）；There was a tendency of decrease of EVLWI in experimental group，and reduced significantly after 3d compared with 1d，When contrasted to control group the EVLWI level were lower after 3d，but not at 7d，in control group the EVLWI reduced slowly compare with experimental group，and reduced significantly after 5d compared with 1d；There was a tendency of decrease of experimental group in ICU mortality，28days mortality，in-hospital mortality，mechanical ventilation time and length of ICU stay，but does not have statistical differences（P＞0.05）.But the length of hospital stay in experimental group was shorter than control group（P＜0.05）. Conclusions Metoprolol can reduce fl uid intake and EVLWI，improve cardiac function.There was a tendency improve clinical outcomes.

Septic shock Metoprolol Cardiac function Clinical outcomes

241000 皖南醫學院附屬蕪湖市第二人民醫院