丁苯酞注射液治療急性腦梗死CISS亞型的療效觀察

沈　雙　盧振產　胡正剛

丁苯酞注射液治療急性腦梗死CISS亞型的療效觀察

沈雙盧振產胡正剛

目的 觀察丁苯酞注射液治療CISS亞型急性腦梗死患者的療效。方法 急性腦梗死患者339例隨機分為觀察組170例，對照組169例。每組患者按CISS分型分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源型（CS）、穿支動脈型（PAD）、其他原因（OE）、不明原因（UE）五個亞型。兩組患者均給予基礎治療，觀察組在基礎治療上，給予丁苯酞氯化鈉注射液 100ml（丁苯酞25mg）靜脈滴注2次/d，療程14d。對照組在基礎治療上，給予奧扎格雷注射液100ml靜脈滴注（奧扎格雷80mg）2次/d，療程14d。比較兩組中5個亞組患者在治療14d、90d后的NIHSS評分、mRS評分及針對腦出血等不良反應進行觀察。結果 兩組治療14d后，對照組和觀察組患者的NIHSS、mRS評分均較入院時明顯好轉。觀察組中LAA、PAD、OE、UE等亞組NIHSS評分下降幅度顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應相當。結論 應用丁苯酞注射液對急性腦梗死患者進行治療，可取得更加良好的療效，在不同CISS分型患者中，丁苯酞注射液對LAA、PAD、OE、UE等亞型的急性腦梗死患者改善作用顯著。

丁苯酞 腦梗死 CISS亞型

隨著我國生活水平的不斷提高，急性腦梗死已經成為致殘率和致死率首位病因。近年來針對急性腦梗死產生較多的新型治療方法-血管內治療等［1］，但目前絕大多數急性腦梗死患者仍以藥物治療為主。既往研究表明以王擁軍教授為首的中國腦卒中病因分型-CISS分型從病因及發病機制上對腦梗死進行分類，有助于臨床提高腦梗死的治療有效率［2］。丁苯酞是我國自主開發的治療腦梗死的一類新藥［3］。本文探討丁苯酞注射液對急性腦梗死CISS亞型的療效。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2013年6月至2015年6月本院神經內科住院治療的急性腦梗死患者339例。納入標準：（1）年齡18～80歲。（2）發病＜48h。（3）診斷符合1995年全國第 4 屆腦血管病會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》的診斷標準［4］。（5）經顱腦CT或MR證實。（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）肝功能異常，合并顱內、消化道、泌尿系統出血情況，抗血小板治療禁忌證的患者。（2）存在嚴重自身免疫性疾病。（3）既往有腦外傷、腦腫瘤或其他腦部疾病史。（4）多器官功能衰竭或系統感染、惡性腫瘤者。（5）患者及家屬不能配合。本項目經本院醫學倫理委員會批準。

1.2方法 339例患者按照隨機數字表隨機分為2組：觀察組170例，對照組169例。每組患者均按CISS分型分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源型（CS）、穿支動脈型（PAD）、其他原因（OE）、不明原因（UE）五個亞型。所有患者均給予常規抗血小板、他汀等對癥基礎治療，觀察組在基礎治療上，給予丁苯酞氯化鈉注射液100ml（丁苯酞25mg）靜脈滴注，2次/d，療程14d。對照組在基礎治療上，給予奧扎格雷注射液 100ml（奧扎格雷80mg）靜脈滴注，2次/d，療程14d。比較兩組中5個亞組患者在治療前，治療14d后、發病90d后隨訪復診的NIHSS評分、MRs評分及不良反應進行觀察。

1.3統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組基線情況 見表1。

3　討論

腦卒中是危害我國人民健康的主要疾病。而缺血性腦卒中，即腦梗死，占85%左右。腦梗死的發生率逐年上升，且有年輕化趨勢。其不僅有較高的發病率、患病率、病死率、致殘率，還會造成抑郁癥與血管性癡呆等。腦梗死的病因比較復雜，包括血管性、心源性、血流動力學等因素，其中目前已發現的病因有150多種。1993年提出的TOAST分型（TOAST）是被國內外廣泛認可的第一個腦梗死病因學分型。2011年2月王擁軍等提出的中國缺血性卒中亞型（CISS），在TOAST的病因分型基礎上，進一步提出了大動脈粥樣硬化的病理生理分型，并闡述了穿支動脈理論。該分型有助于指導治療、判斷預后并降低復發風險［2］。

急性腦梗死的治療首選治療是靜脈溶栓，但由于溶栓時間窗窄，相關條件苛刻等因素，在中國絕大部分急性腦梗死患者并不能接受溶栓治療。在美國腦梗死患者阿替普酶溶栓率3.4%～5.2%，我國僅為1.6%［4］。丁苯酞是國內研發的治療腦梗死的一類新藥。既往研究［5-6］顯示，丁苯酞可以增加缺血區腦血流量和缺血區毛細血管數量；保護線粒體功能，改善全腦缺血后能量代謝；抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性；縮小局灶性腦缺血后梗死的面積，減輕神經功能損傷的程度；減輕腦水腫和對血腦屏障的損傷。通過作用于腦缺血病理的多個環節達到治療作用。近期的大型臨床試驗顯示，丁苯酞注射液用于治療急性腦梗死是有效和安全的［7］。在最新的中國急性腦梗死治療指南中，在臨床工作中應用丁苯酞具有Ⅱ級推薦，B級證據［8］。

本資料表明，針對急性腦梗死的CISS分型的不同亞型，在急性腦梗死基礎治療上加用丁苯酞注射液，結果表明急性腦梗死在治療14d后，LAA、PAD、OE、UE四個亞型效果顯著優于常規治療。至于CS亞型，可能由于心源性的腦栓塞梗死面積均較大，頸內動脈或大腦中動脈M1段栓塞側枝循環差，恢復慢，短期內效果不明顯。

綜上所述，對于發病＜48的急性腦梗死患者在常規治療的基礎上加用丁苯酞注射液可以明顯改善患者的神經功能缺損癥狀。對于CISS 分型中LAA、PAD、OE、UE四個亞型腦梗死患者這種益處表現的更為明顯。該治療未見明顯加重腦出血危險，可以與抗血栓藥物聯合應用。

［1］ Mulder MJ， van Oostenbrugge RJ， Dippel DW，et al. 2015 AHA/ASA Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment. Stroke， 2015，46（11）:e235.

［2］ Gao S， Wang YJ， Xu， AD， et al. Chinese ischemic stroke subclassification. Front. Neur. 2011，15（2）:2-6.

［3］ 黃如訓，李常新，陳立云，等. 丁苯酞對實驗性動脈血栓形成性腦梗死的治療作用.《中國新藥雜志》， 2005（8）:985-988.

［4］ 中華醫學會.神經病學分會腦血管疾病分類和診斷要點.中華神經科雜志，1996，29（6）:379-381.

［5］ 江慧，戰麗萍，張麗娟，等.丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效觀察. 中國實用神經疾病雜志， 2015， 18（8）: 74-75.

［6］ Zhao W， Luo C， Wang J， et al. 3-N-butylphthalide improves neuronal morphology after chronic cerebral ischemia.Neural Regen Res. 2014，9（7）:719-726.

［7］ 朱以誠， 崔麗英， 高山， 等. 丁苯酞注射液治療急性腦梗死的多中心、隨機、雙盲雙模擬、對照Ⅲ期臨床試驗.中華神經科雜志， 2014， 47（2）: 113-118.

［8］ 中華醫學會神經病學分會.中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急 性缺血性腦卒中診治指南 2014. 中華神經科雜志，2015， 48（4）: 246-256.

Objective To investigate the clinical effi cacy of butylphthalide（NBP）injection in patients with acute cerebral infarction according to Chinese ischemic stroke subclassifi cation. Methods Three hundred thirty-nine cases of acute cerebral infarction were included in this study and were randomly divided into two groups（control group and observation group）.Each group of patients according to CISS were divided into fi ve subtypes：LAA，CS，PAD，OE，UE.All patients were given conventional treatment，the observation group patients were given NBP sodium chloride injection 100ml（NBP 25mg）twice daily intravenous infusion，medication 14 days. and the treatment group patients were given Ozagrel injection 100ml（Ozagrel 80mg）intravenously twice daily，14 days of treatment. All patients were evaluated by NIHSS and MRs on the fi rst day，second weekend. And adverse reactions including intracranial hemorrhage were observed. Results Both NIHSS and MRs scores were signifi cantly improved in two group patients after 14 days of treatment. The NIHSS scores of subgroup：LAA，PAD，OE，UE were better improved in the treatment group than in the control group. The incidences of adverse reactions were equivalent in two groups. Conclusion Butylphthalide injection treatment could achieve better results in acute cerebral infarction. In different CISS type patients，NBP injection treatment could signifi cant improve LAA，PAD，OE，UE subtypes of acute cerebral infarction.

Butylphthalide Cerebral infarction CISS subtype

313000 浙江省湖州市中心醫院神經內科

表1兩組基線情況的比較（x±s）

組別n（男/女）年齡（歲）CISS分型（n）LAACSPADOEUE觀察組170（102/68）55.24±6.877815421520對照組169（98/71）55.86±7.137714411423 χ2值0.140.810.190.150.170.150.26 P值0.770.210.780.340.310.310.29

2.2兩組治療前后的NIHSS評分比較 治療14d后兩組的NIHSS和MRs評分均較入院時明顯好轉（P＜0.01），但觀察組治療后的NIHSS和MRs評分比對照組改善更明顯（P＜0.01）。見表2、3。

表2兩組治療前后的NIHSS評分（x±s）

入院時治療14d后t值P值觀察組（n=170）8.48±0.434.31±0.31*77.97＜0.01對照組（n=169）8.43±0.425.63±0.37*41.80＜0.01 t值1.0835.61 P值0.16＜0.01

表3兩組治療前后的mRS評分（x±s）

入院時治療14d后t值P值觀察組（n=170）3.61±0.232.11±0.1965.56＜0.01對照組（n=169）3.58±0.222.43±0.2149.15＜0.01 t值1.2214.71 P值0.13＜0.01

2.3治療后兩組的各CISS亞型療效比較 在急性腦梗死的CISS亞型中：LAA、PAD、OE、UE組的患者在觀察組中NIHSS評分明顯比對照組進步明顯（P＜0.01）。在CS亞組中雖然觀察組的NIHSS評分較對照組更佳但差異無統計學意義（P=0.01）。見表4。2.4 兩組的不良反應比較 觀察組出現無癥狀性腦出血5例，對照組出現無癥狀性腦出血4例，9例患者臨床癥狀均無明顯惡化，兩組中有5例患者肝酶輕度升高，無明顯臨床不適癥狀。

表4兩組CISS亞型的NIHSS評分比較（x±s）

組別LAACSPADOEUE入院時治療后入院時治療后入院時治療后入院時治療后入院時治療后觀察組8.05±0.633.45±0.3813.65±1.608.01±0.665.81±0.472.62±0.558.01±2.273.23±1.156.63±1.352.35±1.04對照組7.91±0.684.15±0.3113.60±1.568.31±0.586.03±0.523.59±0.548.03±2.267.13±2.096.53±1.424.35±1.13 t值1.2611.940.611.441.237.950.4116.760.855.76 P值0.11＜0.010.280.050.12＜0.010.31＜0.010.20＜0.01