培美曲塞聯合順鉑在晚期乳腺癌治療失敗患者中的應用療效

王　科　龔裕雕　施　勇

培美曲塞聯合順鉑在晚期乳腺癌治療失敗患者中的應用療效

王科龔裕雕施勇

目的 分析培美曲塞聯合順鉑在蒽環類及紫杉類治療失敗晚期轉移性乳腺癌患者中的應用療效。方法 2011年3月至2013年3月晚期乳腺癌患者26例，應用培美曲塞聯合順鉑進行治療，3周為1個療程，患者均接受2個療程的治療，統計患者近期療效、不良反應情況及遠期療效。結果 26例患者總有效率（CR+PR）42.31%，臨床獲益率（CR+PR+CR）80.77%；CEA、uPA及TSGF治療后均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.01）；患者不良反應主要表現為疲乏、消化道反應、皮疹及骨髓抑制，均未出現心、肝、腎等重要器官的功能損害；入組患者中位生存時間9個月，1年生存率52.6%，Cox回歸分析顯示TSGF、化療療效及ECOG是OS的獨立相關因素。結論 培美曲塞聯合順鉑治療蒽環及紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌患者，具有較好療效，有臨床推廣價值。

培美曲塞 晚期轉移性乳腺癌 順鉑 臨床療效

乳腺癌（breast carcinoma）是腫瘤科常見的一種疾病，最新調查顯示，全國腫瘤登記地區乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤的第1位，女性乳腺癌發病率高達42.55/10萬［1］。當前對于乳腺癌的治療方法較多，蒽環類和紫杉類藥物為治療晚期乳腺癌的一線藥物，該藥物對大多數患者有效，但20%～30%的患者會產生耐藥性，且接近50%的患者在接受治療后會復發轉移［2］。因此，找到一種有效的治療方法顯得尤為重要。培美曲塞是常見的抗癌藥物，屬于細胞毒藥物，可以從多個途徑發揮抗癌效果［3］。作者對26例蒽環類及紫杉類治療失敗晚期轉移性乳腺癌患者應用培美曲塞聯合順鉑治療，效果良好，現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2011年3月至2013年3月本院腫瘤科收治的晚期乳腺癌患者26例，年齡34～75歲，平均年齡（53.46±14.20）歲。淋巴轉移患者7例、骨轉移患者5例、肺轉移患者3例、胸膜轉移患者3例、皮膚轉移2例、肝轉移2例、多發轉移4例。納入標準：（1）入組患者均經病理學診斷確診為乳腺癌，符合中華人民共和國衛生行業標準中有關乳腺癌診斷標準和分型［4］。（2）接受過蒽環類和紫杉類藥物化療后失敗的晚期轉移性乳腺癌患者。（3）治療前1個月未采用其他放療或化療治療。（4）既往未接受過培美曲塞和順鉑藥物治療。（5）預計生存期＞3個月。（6）心電圖正常。（7）白細胞計數＞4.0×109/L，血小板計數＞100×109/L。（8）簽署知情同意書。排除標準：（1）濕疹樣乳癌等特殊類型的乳腺癌患者。（2）早期乳腺癌患者。（3）孕婦及哺乳期婦女等。（4）伴嚴重心、腦、肝、腎疾病患者。（5）對本次用藥過敏患者。（6）無法配合完成本次治療，中途退出患者。

1.2方法 治療方案：化療第1天予注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業股份有限公司）治療，化療第一天按照500mg/㎡靜脈滴注，滴注時間＞10min；化療第二天給予順鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司）75mg/㎡靜脈滴注，滴注時間＞2h。3周為1個周期，患者均治療＞2個周期。患者在治療期間同時給予低劑量葉酸、維生素、地塞米松、鹽酸托烷司瓊治療，用于預防嘔吐和保護胃黏膜，并給予水化保護腎功能。測定方法：酶聯免疫法測定癌胚抗原（CEA）、組織型纖溶酶激活物（tPA）及尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）；化學比色法測定腫瘤生長因子（TSGF）。

1.3療效判定 隨訪入組患者2～3個月，統計患者近期療效及不良反應發生情況；隨訪5～15個月，記錄入組患者遠期治療效果，并分析相關影響因素。近期療效判定參照WHO腫瘤病灶效率分級標準進行判斷［5］。完全緩解：治療后病灶均完全消失且無新病灶出現，腫瘤標志物降至正常范圍，且維持＞4周。部分緩解：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前縮小＞50%，且4周內無增長。穩定：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前縮小＜50%或增長最大直徑小于治療前25%。發展：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前增長≥25%，或發現新病灶。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%。不良反應判定根據急性、亞急性不良反應分級標準進行判斷［6］，分為0～Ⅳ°，其中0～Ⅱ°為輕度不良反應，≥Ⅲ°為重度不良反應。

2　結果

2.1患者近期療效 26例患者化療3～8個周期，中位化療5個周期，其中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）8例，穩定（SD）10例，進展（PD）5例，總有效率（CR+PR）42.31%，臨床獲益率（CR+PR+CR）80.77%。

2.2患者不良反應發生情況 本組患者不良反應主要表現為疲乏、消化道反應、皮疹以及骨髓抑制，均未出現腎功能、肝功能及心功能損害等嚴重并發癥，見表1。

表1　患者不良反應發生情況［n（%）］

2.3患者腫瘤指標治療前后表達情況 入組患者CEA、uPA及TSGF治療后均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.01）。骨轉移患者治療后tPA明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2　患者腫瘤指標治療前后表達陽性率情況

2.4患者遠期期療效統計 入組患者均獲得隨訪，無失訪，中位隨訪時間9個月，1年生存率52.6%。Cox回歸分析顯示TSGF、化療療效及ECOG是OS的獨立相關因素。見表3。

表3　入組患者臨床資料COX多因素生存分析

3　討論

乳腺癌是女性高發的一種惡性腫瘤，也是造成女性死亡的常見原因。蒽環類和紫杉類藥物是治療乳腺癌的一線藥物，可以延長患者的生命，但是患者長期使用此類藥物化療，易出現耐藥性［7］。當前對于蒽環類和紫杉類藥物治療失敗的晚期轉移性乳腺癌患者，尚無確切的治療方案［8］。培美曲塞結構含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，該藥物可以破壞細胞內葉酸的正常代謝，從而抑制癌細胞復制，達到抑制腫瘤生長的目的［9］。當前培美曲塞被廣泛應用于惡性胸膜間皮瘤、晚期非小細胞肺癌等治療［10］。順鉑為重金屬絡合物，是腫瘤科常用的放療增敏藥物，可以使腫瘤細胞的遺傳物質脫氧核糖核酸產生亞致死性損傷［11］，用于乳腺癌治療，還可以發揮抑制化療產生的癌細胞致死性損傷恢復作用［12］，采取靜脈注射給藥方式，可以有效控制機體內微小轉移病灶，提高乳腺癌治療效果［13］。付靜等［14］對30例晚期乳腺癌患者應用培美曲塞聯合順鉑治療，治療有效率20.0%，臨床獲益率46.7%。中位隨訪期10個月，1年生存率63.3%。主要不良反應為骨髓毒性。楊慧［15］對82例蒽環類及紫杉類治療失敗晚期轉移性乳腺癌患者應用培美曲塞聯合順鉑治療，結果顯示治療有效率達40.24%，疾病控制率70.73%；患者不良反應主要表現為血小板減少、惡心嘔吐和皮疹等，其1年生存率54.88%。本資料中，26例蒽環類及紫杉類治療失敗晚期轉移性乳腺癌患者應用培美曲塞聯合順鉑治療，亦取得滿意的治療效果，治療總有效率42.31%，患者1年生存率52.60%，無嚴重不良反應。血清TSGF對乳腺癌的敏感性90.0%，特異性98.5%。治療有效者血清TSGF水平明顯降低。發生轉移時血清TSGF水平明顯增高，絕大多數廣泛轉移或對放、化療抗拒的復發乳腺癌患者血清TSGF水平較高或持續上升，提示TSGF含量與患者腫瘤負荷及瘤細胞侵襲程度有關，檢測TSGF對乳腺癌的療效及預后判斷有指導意義。本資料結果與上述研究結果基本一致，證實培美曲塞聯合順鉑在蒽環類及紫杉類治療失敗晚期轉移性乳腺癌患者中治療的可行性。

［1］ 張璽煒，高洪元，儲冬英，等.培美曲塞聯合順鉑方案治療蒽環類及紫杉類治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的初步研究.中國癌癥雜志，2009，19（9）:697-700

［2］ 李雨遙，田美娟，王麗娜，等.培美曲塞聯合順鉑治療經蒽環類和紫杉類一線治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的療效觀察.現代腫瘤醫學，2013，21（4）:773-776.

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［13］ 鄔曉敏，章燁，朱為民，等.培美曲塞聯合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察.中國癌癥雜志，2011，21（2）:159-160.

［14］ 付靜，時淑珍.培美曲塞聯合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察.中國醫藥導報，2011，08（5）:54-56.

［15］ 楊慧，黃海欣.培美曲塞聯合順鉑治療一線方案失敗的晚期乳腺癌的療效及安全性分析.實用癌癥雜志，2015，12（3）:442-444.

Objective To investigate the clinical effi cacy of pemetrexed plus cisplatin in curing advanced metastatic breast cancer who were failed in the treatment with anthracycline and taxane. Methods 26 patients with advanced breast cancer from March 2011-March 2013 in our hospital were collected.They were treated over 2 courses by the pemetrexed plus cisplatin，3 weeks for a course. The recent effi cacy，the incidence of adverse reactions，tumor marker levels and long-term effect were analyzed. Results The total effective rate（CR+PR）was 42.31% and the clinical benefi t rate（CR+PR+CR）was 80.77% of 26 patients；the level of CEA，uPA and TSGF after treatment were signifi cantly lower than them before treatment，the difference was statistically significant（P＜0.01）；The main adverse reactions in patients were fatigue，gastrointestinal reactions，rash and bone marrow suppression and there were not dysfunctionof the heart，liver，kidneys and other vital organs；The median survival time of patients enrolled was 9（5-15）months and 1 year survival rate was 52.6%. The analysis of cox regression showed that TSGF，chemotherapy and ECOG were independently associated with the OS. Conclusion Pemetrexed combination with cisplatin have a good effi cacy in treating patients with advanced breast cancer who failed in the treatment of anthracycline and taxane.

Pemetrexed Advanced metastatic breast cancer Anthracycline Taxane

浙江省醫藥衛生一般研究計劃（B類）（2013KYB299）

323000 浙江省麗水市人民醫院甲狀腺乳腺外科

1.4統計學方法 采用SPSS 15.0統計軟件。對獲取數據進行統計學分析，應用t檢驗對計量數據進行統計學分析，應用Kaplan-Meier 計算入組患者1年生存率，并繪制生存曲線；應用COX風險比例模型對患者臨床資料進行多因素生存分析，P＜0.05為差異有統計學意義。