單核巨噬細(xì)胞極化在慢性活動(dòng)性乙型肝炎中的表達(dá)及意義①

楊江華　林　敏　孫　靜　梁曼曼　王文節(jié)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科，蕪湖241001)

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單核巨噬細(xì)胞極化在慢性活動(dòng)性乙型肝炎中的表達(dá)及意義①

楊江華林敏孫靜梁曼曼王文節(jié)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科，蕪湖241001)

目的：研究慢性活動(dòng)性乙型肝炎患者單核巨噬細(xì)胞的數(shù)量與功能變化。方法：隨機(jī)選擇51例慢性乙型肝炎患者(其中輕中度20例，重度31例)以及正常對(duì)照13例。采用Percoll分層液分離PBMCs，以CD14標(biāo)記單核細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)PBMCs表面分子CD80、CD86、HLA-DR、CD163的表達(dá)；ELISA檢測(cè)血清細(xì)胞因子IL-10、IL-12與IL-23的水平；免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)CD68在肝臟的分布。 結(jié)果：輕中度慢性乙型肝炎組、重度慢性乙型肝炎組CD80表達(dá)水平低于對(duì)照組。慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD86的表達(dá)低于對(duì)照組，其中重度組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。慢性乙型肝炎患者HLA-DR的表達(dá)低于對(duì)照組，其中輕中度組與重度慢性乙型肝炎組間HLA-DR的表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。此外，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD163的表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。慢性乙型肝炎患者肝臟匯管區(qū)CD68陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)增加，匯管區(qū)增大(P<0.05)。輕中度慢性乙型肝炎組、重度慢性乙型肝炎組與對(duì)照組血清IL-10表達(dá)水平之間兩兩比較差異顯著，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：慢性乙型肝炎患者巨噬細(xì)胞參與肝臟病變的發(fā)生，外周血中單核細(xì)胞存在M1型/M2型平衡失調(diào)，向M2型極化的現(xiàn)象，可能參與其慢性化發(fā)展。

單核細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；極化；乙型肝炎

據(jù)全國(guó)人群血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)乙型肝炎表面抗原攜帶者約為9 300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者高達(dá)2 000多萬(wàn)[1]。此外，每年乙型病毒性肝炎的新發(fā)感染者達(dá)10萬(wàn)之多。慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究認(rèn)為，HBV感染后所造成的機(jī)體免疫功能低下是導(dǎo)致感染慢性化的因素之一。慢性乙型肝炎引起的肝細(xì)胞病變主要取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答，而細(xì)胞免疫應(yīng)答是由單核巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)[2]。

單核巨噬細(xì)胞在各種微環(huán)境中，經(jīng)不同刺激物的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)可差異性地發(fā)生活化，向M1型或M2型單核巨噬細(xì)胞分化的過(guò)程稱(chēng)之為極化(Polarization)[3]。近年來(lái)，單核巨噬細(xì)胞極化在多種疾病的發(fā)生中受到很大的關(guān)注[4]。M1型細(xì)胞的特點(diǎn)表現(xiàn)為：激活后自身抗原呈遞能力提高，大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-12、IL-23、NO的釋放；表達(dá)大量的HLA-DR、CD80和CD86分子等； M1型巨噬細(xì)胞可作為效應(yīng)細(xì)胞參與Th1型免疫應(yīng)答，對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的病原體有殺傷作用[3]。M2 型細(xì)胞的特點(diǎn)是：能夠高表達(dá) CD23、CD163等；特征性地高表達(dá) IL-10 和低表達(dá) IL-12[5]；主要是抑制 T 細(xì)胞增殖及機(jī)體的免疫應(yīng)答，有助于病原體的免疫逃逸。

為此，本研究分析單核巨噬細(xì)胞在慢性乙型肝炎患者中的免疫表型和分泌特點(diǎn)等特性，確定其極化類(lèi)型，從而了解其在慢性乙型肝炎發(fā)病中的意義。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料以皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2013年11月～2014年11月收治的51例慢性乙型肝炎患者為研究組，其中輕中度慢性乙型肝炎20例，重度慢性乙型肝炎31例，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議聯(lián)合修訂的病毒性肝炎診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者住院前6個(gè)月內(nèi)均未接受過(guò)干擾素、拉米夫定等抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療，排除合并其他嗜肝病毒以及EB病毒、巨細(xì)胞病毒、艾滋病病毒等其他病毒感染或傳染性疾病，排除其他自身免疫相關(guān)的疾病，排除高血壓、冠心病、糖尿病等其他基礎(chǔ)性疾病，并排除3個(gè)月內(nèi)輸血史。同時(shí)取13例正常人作為對(duì)照組。

1.1.2儀器和試劑Percoll為Sigma公司產(chǎn)品。FITC標(biāo)記的抗CD14、PE-Cy5標(biāo)記的抗CD80、PE-Cy5標(biāo)記的抗CD86、APC標(biāo)記的抗HLA-DR抗體、APC標(biāo)記的抗CD163抗體以及同型對(duì)照抗體為美國(guó)eBioscience公司產(chǎn)品。免疫組化抗人CD68抗體為福建邁新公司產(chǎn)品。人血清細(xì)胞因子IL-10、IL-12與IL-23檢測(cè)試劑由美國(guó)Adlitteram Diagnostic Laboratories公司提供。FC500 MPL流式細(xì)胞儀為美國(guó)BECKMAN COULTER公司產(chǎn)品。

1.2方法

1.2.1Percoll分離PBMCs所有51例慢性乙型肝炎患者和13例健康體檢者均抽取清晨空腹靜脈血5 ml于肝素抗凝管中，并向離心管內(nèi)加入5 ml 60%的Percoll分層液，在上中層液體交界處可見(jiàn)乳白色混濁的薄薄的白膜層，即PBMCs。分別加入24孔培養(yǎng)板，每孔5×106細(xì)胞，37℃，5%CO2培養(yǎng)2 h后吸取培養(yǎng)上清，用RPMI1640輕輕洗滌培養(yǎng)孔3次以去除非貼壁細(xì)胞，收集貼壁細(xì)胞。

1.2.2CD14陽(yáng)性單核細(xì)胞表面分子的檢測(cè)取貼壁細(xì)胞，每管1×105-6/100 μl個(gè)細(xì)胞。分別加入FITC標(biāo)記的抗CD14、PE-Cy5標(biāo)記的抗CD80、PE-Cy5標(biāo)記的抗CD86、APC標(biāo)記的抗HLA-DR抗體、APC標(biāo)記的抗CD163抗體以及同型對(duì)照抗體各2 μl于標(biāo)本管中，室溫孵育20～30 min，振蕩混勻、洗滌，重新懸浮細(xì)胞，上流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.2.3細(xì)胞因子檢測(cè)血清細(xì)胞因子IL-10、IL-12與IL-23均采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)，操作按照說(shuō)明書(shū)。采用美國(guó)伯樂(lè)550型酶標(biāo)儀測(cè)OD值，結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.4免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)CD68在肝臟的分布對(duì)部分病例行超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺病理學(xué)檢測(cè)。取石蠟包埋的肝臟穿刺組織，石蠟切片脫蠟、水化；3%H2O2室溫孵育5～10 min；蒸餾水沖洗，PBS浸泡5 min，山羊血清封閉，室溫孵育10 min；滴加10 μl的抗人CD68抗體，37℃孵育2 h；滴加生物素標(biāo)記二抗，37℃孵育10～30 min；滴加辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素，37℃孵育10～30 min，DAB顯色；在高倍視野(×400) 下，計(jì)數(shù)肝臟肝竇區(qū)及匯管區(qū)染色細(xì)胞數(shù)。

2　結(jié)果

2.1一般資料在檢測(cè)的64例標(biāo)本中，健康對(duì)照組13例，其中男性8例，女性5例，平均年齡(44.62±5.58)歲；輕中度慢性乙型肝炎組20例，其中男性13例，女性7例，平均年齡(45.75±6.90)歲；重度慢性乙型肝炎組31例，其中男性21例，女性10例，平均年齡(50.35±6.47)歲。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2慢性乙型肝炎患者肝臟CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的數(shù)量免疫組化染色肝臟組織如圖1所示，慢性乙型肝炎患者隨著病情的加重肝臟匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增多，匯管區(qū)增大。CD68陽(yáng)性細(xì)胞在重度患者中數(shù)量為(48.0±6.3)個(gè)，以匯管區(qū)為主，多于輕中度患者(24.7±5.1)個(gè)(P<0.05)以及正常肝臟組織(16.0±5.1)個(gè)。由此提示，單核巨噬細(xì)胞參與慢性乙型肝炎肝臟病變的發(fā)展，隨著炎癥反應(yīng)程度加重，局部浸潤(rùn)增多。

表1各組實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)

Tab.1Laboratory data of each group

GroupsnALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)HBV-DNA(copies/ml)Mildandmoderategroup20212.8±183.5143.4±114.227.0±11.1(5.5±6.7)×106Severegroup31628.8±95.8425.7±90.745.3±20.9(1.8±5.1)×107Controlgroup1327.1±12.823.4±12.410.7±2.9

表2肝炎組和對(duì)照組單核細(xì)胞表面標(biāo)記物水平

Tab.2Level of surface markers on mononuclear cells

GroupsnCD80(%)CD86(%)HLA-DR(%)CD163(%)Mildandmoderategroup2054.02±5.659.38±4.5146.19±8.702)26.47±8.08Severegroup3142.32±5.144.06±1.031)34.68±5.5949.01±4.95Controlgroup1366.32±1.5419.92±3.2063.38±7.3814.82±2.233)

Note：Compared with control group，1)P<0.001;compared with severe group，2)P<0.01;compared with mild-moderate group，3)P<0.001.

圖1　CD68陽(yáng)性細(xì)胞在各組肝組織中的表達(dá)(×400)Fig.1　Expression of CD68 positive cells in liver tissue of three groups(×400)

表3肝炎組和對(duì)照組血清細(xì)胞因子水平

Tab.3Level of serum cytokines between hepatitis B group and control group

GroupsnIL-10(pg/ml)IL-12(pg/ml)IL-23(pg/ml)Mildandmoderategroup2068.3±59.613.12±1.633453.5±2431.3Severegroup3197.7±38.414.06±1.373202.3±1744.8Controlgroup1345.8±21.819.92±1.723978.6±1765.7

2.3慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞表型的表達(dá)特點(diǎn)流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD14陽(yáng)性單核細(xì)胞表面分子表達(dá)(表2)，結(jié)果顯示輕中度慢性乙型肝炎組、重度慢性乙型肝炎組CD80表達(dá)水平低于對(duì)照組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD86的表達(dá)明顯低于健康對(duì)照組，其中重度組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。慢性乙型肝炎患者HLA-DR的表達(dá)低于對(duì)照組，其中輕中度慢性乙型肝炎組與重度慢性乙型肝炎組間HLA-DR的表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。此外，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD163的表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。數(shù)據(jù)顯示，慢性乙型肝炎患者外周血M1型單核細(xì)胞(CD80、CD86和HLA-DR)的數(shù)量明顯低于對(duì)照組；M2型單核細(xì)胞(CD163)的數(shù)量增加，隨著乙型肝炎炎癥程度的變化而變化。

2.4慢性乙型肝炎患者血清IL-10、IL-12與IL-23水平比較三組間血清細(xì)胞因子IL-10、IL-12與IL-23水平(見(jiàn)表3)，輕中度慢性乙型肝炎組、重度慢性乙型肝炎組與對(duì)照組血清IL-10表達(dá)水平之間兩兩比較差異顯著，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。慢性乙型肝炎組IL-12與IL-23均低于正常對(duì)照組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。

3　討論

在正常生理情況下，機(jī)體外周血中M1型單核細(xì)胞與M2型單核細(xì)胞處于相互抑制、相互轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。慢性乙型肝炎引起的肝細(xì)胞病變主要取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答，一旦上述平衡被打破，M1型單核細(xì)胞向M2型單核細(xì)胞發(fā)生漂移，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能將受到抑制，導(dǎo)致HBV感染的慢性化[7]。

為觀察慢性乙型肝炎感染過(guò)程中，單核巨噬細(xì)胞在外周血以及肝臟組織中的數(shù)量以及功能變化，在本實(shí)驗(yàn)中我們對(duì)慢性乙型肝炎患者按照輕中度、重度進(jìn)行了分類(lèi)，同時(shí)選取健康者作為對(duì)照，以明確外周血單核細(xì)胞M1型與M2型表面標(biāo)記物表達(dá)水平的變化及其在慢性乙型肝炎發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用，了解慢性乙肝患者的免疫狀態(tài)及慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制。研究結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者肝臟匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加， CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞在重度患者肝細(xì)胞中及匯管區(qū)表達(dá)數(shù)量為(48.0±6.3)個(gè)，多于輕中度患者(24.7±5.1)個(gè)(P<0.05)，以及正常匯管區(qū)(16.0±5.1)。由此表明單核巨噬細(xì)胞參與慢性乙型肝炎肝臟病變的發(fā)生。

在外周血中，本實(shí)驗(yàn)以CD80、CD86、HLA-DR的表達(dá)水平代表M1型單核細(xì)胞的功能狀況，以CD163的表達(dá)水平代表M2型單核細(xì)胞的功能狀況，觀察慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD80、CD86、HLA-DR、CD163的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD163的表達(dá)明顯高于健康體檢者外周血單核細(xì)胞CD163的表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且輕中度慢性乙型肝炎、重度慢性乙型肝炎組間差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著肝炎在宿主體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展，CD163的表達(dá)水平逐漸升高。CD80和CD86作為表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞上重要的協(xié)同刺激分子,兩者既有相似之處又有區(qū)別，各自都在免疫應(yīng)答過(guò)程中起到非常重要的作用。因此，我們用流式細(xì)胞儀檢測(cè)了慢性乙型肝炎患者及健康體檢者外周血單核細(xì)胞CD80和CD86的表達(dá)。結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD80和CD86的表達(dá)明顯低于對(duì)照組外周血單核細(xì)胞CD80和CD86的表達(dá)，其中CD86差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CD80、CD86表達(dá)水平的下降提示了慢性乙型肝炎患者在抗原遞呈功能上存在著異常與缺陷，這可能是引起乙型肝炎病毒慢性感染的重要因素之一[7]。人體外周血單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)水平能夠反映出機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，在機(jī)體的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[8]。目前有許多臨床證據(jù)表明，HLA-DR與乙肝病毒感染有關(guān)，在本實(shí)驗(yàn)中，我們用流式細(xì)胞儀檢測(cè)了慢性乙型肝炎患者及健康體檢者外周血單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)，結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)明顯低于健康體檢者外周血單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HLA-DR作為單核細(xì)胞活化標(biāo)志之一，其表達(dá)水平的升高提示單核細(xì)胞的活化，從而擁有更強(qiáng)的抗原遞呈能力，如果HLA-DR表達(dá)水平降低則提示單核細(xì)胞活化不足或缺陷[8]。

本研究測(cè)定慢性乙型肝炎患者及正常對(duì)照組血清細(xì)胞因子，以 IL-12、IL-23水平代表 M1型細(xì)胞，以IL-10 的水平代表M2型細(xì)胞，結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者IL-12、IL-23 的水平低于正常對(duì)照組，其中IL-10在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此顯示：慢性乙型肝炎患者體內(nèi)存在 M1/M2失衡，其中M1型細(xì)胞功能抑制，M2型細(xì)胞功能增強(qiáng)，其與慢性乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。在日本血吸蟲(chóng)慢性感染過(guò)程中，通過(guò)自身抗原選擇性誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型分化，抑制機(jī)體全身及局部免疫應(yīng)答，參與感染的慢性化及肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展[9,10]。

在持續(xù)性HBV慢性感染的過(guò)程中，慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞CD80、CD86、HLA-DR、CD163的表達(dá)水平以及分泌細(xì)胞因子均發(fā)生了變化，同時(shí)肝臟巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，參與肝臟炎癥病變。本實(shí)驗(yàn)以CD80、CD86、HLA-DR的表達(dá)水平代表M1型單核細(xì)胞的功能狀況，以CD163的表達(dá)水平代表M2型單核細(xì)胞的功能狀況，從而直觀地反映出慢性乙型肝炎患者外周血中存在著單核細(xì)胞極化，為我們進(jìn)一步了解慢性乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展，免疫病理狀態(tài)提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，本研究提示我們可以通過(guò)適當(dāng)干預(yù)單核細(xì)胞極化中的某些關(guān)鍵步驟，扭轉(zhuǎn)單核細(xì)胞已經(jīng)偏移的極化失衡，將有可能恢復(fù)單核細(xì)胞的免疫活性和功能，為從免疫學(xué)角度來(lái)預(yù)防和治療慢性肝炎開(kāi)辟一條新的道路[11]。

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[收稿2015-12-02修回2016-02-19]

(編輯張曉舟)

Expression and significance of monocyte-macrophage polarization in chronic active hepatitis B patients

YANG Jiang-Hua,LIN Ming,SUN Jing,LIANG Man-Man,WANG Wen-Jie.

Department of Infectious Diseases,Yijishan Hospital,Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

Objective:To research the number and function of monocyte-macrophages in patients with chronic active hepatitis B.Methods: The 51 chronic viral hepatitis B(CHB) patients were selected randomly,which consisted of 20 cases of mild-moderate,31 cases of severe group and 13 cases of healthy controls.PBMCs were separated by percoll.Monocytes were tagged by CD14,the molecules CD80,CD86,HLA-DR and CD163 were detected by flow cytometry which expressed on the surface of PBMCs.Serum cytokine were detected for IL-10,IL-12 and IL-23 by ELISA.The distribution of CD68 was detected in the liver by immunohistochemical staining.Results: The expressions of CD80 for all chronic hepatitis B patients were lower than the controls respectively,no matter mild-moderate or even severe group.Similarly,the HBV patients expressed lower level of CD86 in the peripheral blood mononuclear cells when compared with the control group.Furthermore,there was statistically difference between the levels of CD86 in severe group compared with control group (P<0.01).As the expression of CD80 and CD86,the levels of HLA-DR in the patents had also declined when compared with controls.While the HLA-DR levels in both the mild-moderate HBV hepatitis groups were statistically significant higher than the severe group (P<0.01).Different from the above all,the expression of CD163 in all chronic HBV hepatitis was higher than the control group.The CD68 positive cells in chronic HBV patients were observed and infiltrated increasingly in portal area and hepatic lobules (P<0.05).There were statistically significant differences of IL-10 levels between the mild-moderate group,severe group and the control group,respectively (P<0.01).Conclusion: Macrophages have participated in the pathological lesions of liver in CHB patients,among peripheral blood mononuclear cells,the phenomena of imbalance between type M1/M2 and polarization to type M2 have been observed,which participated in the development of the chronicity of CHB.

Mononuclear cell;Macrophages cell;Polarization;Viral hepatitis B

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.020

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金主任基金(81141083)和安徽省高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目(KJ2014A271)。

楊江華(1972年-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事病原體慢性感染的免疫學(xué)機(jī)制研究，E-mail:yjhpath@163.com。

R39.3

A

1000-484X(2016)10-1503-04