卵巢低儲備導致卵巢低反應？

鄧成艷，劉思邈

(中國醫學科學院　北京協和醫學院　北京協和醫院生殖中心，北京　100730)

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·達菲林IVF論壇·

卵巢低儲備導致卵巢低反應？

鄧成艷，劉思邈

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院生殖中心，北京100730)

在控制性卵巢刺激周期中，卵巢低反應(Poor Ovarian Response，POR)表現為卵巢對最大劑量的外源性FSH反應性下降，導致獲卵數減少，妊娠率下降；POR與卵巢低儲備有一定的相關性。但是卵巢儲備功能的檢測對卵巢反應性的預測能力有限，即便是在最理想的閾值時仍有10%～20% 以上的假陽性率；首次IVF周期中卵巢對藥物刺激的反應能夠較好的提示卵巢的反應性，但前次卵巢低反應的患者再次發生POR的概率為62.4%。故卵巢低儲備不一定導致卵巢低反應。

卵巢低儲備；卵巢低反應；體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2016，25(10)：871-873)

2010年，歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)在意大利博洛尼亞會議中修定了卵巢低反應(poor ovarian response，POR)的診斷標準，以下三條中至少兩條符合，即可診斷POR[1]：(1) 高齡(>40歲)，或者有其他已知的遺傳性或獲得性導致卵泡減少的風險因素；(2)既往有因為少于3個卵泡發育導致周期取消的病史，或每天至少使用FSH 150 U但獲卵數<4個的病史(不包括微刺激)；(3)卵巢儲備功能檢測異常：包括竇卵泡數(antral follicle count，AFC)<5～7個或抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH)<0.5～0.1 ng/ml；如果年齡(<32歲)或者卵巢儲備功能檢測正常，患者連續兩個周期應用藥物最大化的卵巢刺激方案仍然出現POR也可以診斷。即POR是指在控制性卵巢刺激(controlled ovarian hyperstimulation，COS)中卵巢對最大劑量的外源性FSH的反應性下降，表現為獲卵數減少，取消率增加和妊娠率下降。引起POR的常見原因包括：卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)，或FSH受體表達不足，或FSH受體基因多態性及LH基因變異[2]。

POR的主要病理基礎，是卵巢儲備功能的下降。卵巢儲備是指卵巢內未生長的或靜止的始基卵泡數的多少。卵巢儲備決定著生長卵泡的數目和卵母細胞的“質量”或生殖潛能。卵巢儲備降低，卵巢老化的征兆，表現為卵巢內存留的可募集卵泡數目的減少和/或卵母細胞質量下降，導致女性生育能力降低[3]。婦女的年齡是評估卵巢功能最簡單和最直接的指標，年齡可作為基本指標預測自然受孕或IVF的成功幾率[4-5]。隨著年齡的增加，大多數婦女都會經歷生理性而非病理性的受孕能力的下降。婦女的受孕能力在30多歲早期即開始下降，并且在30多歲后期和40多歲早期快速下降，反映出卵母細胞數量和質量的降低。在不采用節育措施的人群中，生育高峰在20歲，32歲開始稍有下降，37歲以后迅速下降，45歲以后極少妊娠。

理想的卵巢儲備實驗應該是準確的測量卵巢原始卵泡池內卵母細胞的數量，以及卵母細胞的生殖能力。但除了年齡以外，目前沒有切實可行的實驗對原始卵泡的數量和質量進行評價。通常用于卵巢儲備功能的評估指標，如血清基礎性激素測定、AFC、抑制素B、AMH，以及克羅米芬興奮試驗(clomiphene citrate challenge test，CCCT)[6-8]。但是這些檢測方法對生育潛能的預測價值是有限的[9]，尤其是在年齡較大的婦女出現檢測正常和年齡較小的婦女顯示檢測異常時。這些檢測似乎更適用于確定卵巢對藥理學劑量的外源性促性腺激素(Gn)的反應如何，包括在一個周期中卵泡計數、產生成熟卵母細胞的數目、刺激過程中血清E2水平、刺激持續時間和對外源性Gn的需求量。與年齡不同，卵巢儲備檢測的結果對妊娠結局的預測價值很差。這些檢測似乎更適用于對卵母細胞數量而非質量進行預測，而且不能預測受孕失敗。

年齡是卵巢儲備功能最簡單和最重要的預測指標，隨著年齡的增大，卵巢儲備功能嚴重下降。ET-Toukhy等[10]報道IVF周期中發生POR與年齡的關系，隨著年齡的增加，POR發生率增加，年齡超過40 歲的婦女發生率超過50%。但是，也有一些高齡婦女被刺激出多個卵泡發育，獲得多個卵母細胞；而年輕女性也有發生POR的概率。年齡不是卵巢儲備功能的唯一指標，即使認為超過40歲高齡是POR的一個最重要的相關危險因素，仍需要與其他因素綜合考慮。

遺傳或獲得性疾病，也是與POR相關的危險因素，如染色體數量或結構的異常，或者特殊基因的變異，以及盆腔感染，子宮內膜異位癥，卵巢囊腫手術，化療均可能造成卵巢低反應，月經周期縮短，也反映卵巢儲備功能的下降。但是，這類患者中仍有一定的概率被刺激出多個卵泡發育。

AMH和AFC對預測卵巢反應的敏感性和特異性最好[11]。但是，即便是在最理想的閾值時仍有10%～20% 左右的假陽性率(表1)[12]。

表1　常用卵巢儲備檢測方法的價值簡介[12]

一項前瞻性研究[13]：451名女性，對比AMH和月經2～4 d AFC值，表明：盡管AMH與AFC的相關性比較一致，但仍有一定的比例令人匪夷所思(表2)。如，在AFC只有0～7個的人群中，63.2%的在 AMH≤0.681 ng/ml；12.0%的人在0.681 ng/ml2.27 ng/ml。

臨床上，通過對卵巢儲備情況的評估，來預測卵巢反應性，預測能力有限。尤其對FSH受體表達不足，或FSH受體基因多態性及LH基因變異的患者是不能通過常用的卵巢儲備功能評估指標來顯示的，僅僅在對Gn的反應性低下時才有所察覺。如果患者不是高齡或卵巢儲備功能試驗也正常，在最大藥物刺激下兩次發生POR是可以診斷患者低反應的。

首次IVF周期中卵巢對藥物刺激的反應能替代卵巢的儲備試驗[14]。如果因少于3個卵泡發育導致周期取消，或每天至少使用FSH 150 U但獲卵數<4個(不包括微刺激)可認為該周期卵巢低反應。

但是對卵巢刺激的一次低反應可能是偶然事件，如果增加Gn的起始劑量或者再次采用相同的刺激方案有可能不會發生卵巢低反應，每一個周期可以募集到的卵泡數和質量都是不同的，有1/3的前次卵巢低反應的患者在后續周期卵巢反應正常，真正卵巢低反應的患者再次發生POR的概率為62.4%[15]。

總之，現有的每一個預測指標，都沒有絕對的閾值，綜合多項指標進行評估，預測價值更大。目前沒有準確的檢測指標或方法來準確地預測卵巢低反應。卵巢低反應與卵巢低儲備有一定的相關性，但是卵巢低儲備不一定導致卵巢低反應。

表2　竇卵泡計數與抗苗勒氏管激素水平的關聯[13]

注：百分比表示AMH組的數量

[1]Ferraretti AP，La Marca A，Fauser BC，et al. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria[J]. Hum Reprod，2011，26：1616-1624.

[2]Yao Y，Ma CH，Tang HL，et al. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome：a meta-analysis[J]. Mol Genet Metab，2011，103：388-393.

[3]Jirge PR. Poor ovarian reserve[J]. J Hum Reprod Sci，2016，9：63-69.

[4]Younis JS，Ben-Ami M，Ben-Shlomo I. The Bologna criteria for poor ovarian response：a contemporary critical appraisal[J]. J Ovarian Res，2015，8：76.

[5]Gonzalez-Foruria I，Penarrubia J，Borras A，et al. Age，independent from ovarian reserve status，is the main prognostic factor in natural cycle in vitro fertilization[J]. Fertil Steril，2016,106(2):342-347.e2.

[6]Papathanasiou A，Bhattacharya S. Prognostic factors for IVF success：diagnostic testing and evidence-based interventions[J]. Semin Reprod Med，2015，33：65-76.

[7]Peluso C，Fonseca FL，Rodart IF，et al. AMH：An ovarian reserve biomarker in assisted reproduction[J]. Clin Chim Acta，2014，437：175-182.

[8]Ragni G，Chiaffarino F，Scarduelli C，et al. The clomiphene citrate challenge test (CCCT) in women with elevated basal FSH：biological significance and predictive value[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，141：44-48.

[9]Coccia ME，Rizzello F. Ovarian reserve[J]. Ann N Y Acad Sci，2008，1127：27-30.

[10]El-Toukhy T，Khalaf Y，Hart R，et al. Young age does not protect against the adverse effects of reduced ovarian reserve-an eight year study[J]. Hum Reprod，2002，17：1519-1524.

[11]La Marca A，Sighinolfi G，Radi D，et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART)[J]. Hum Reprod Update，2010，16：113-130.

[12]Committee on Gynecologic Practive. Committee opinion no. 618：Ovarian reserve testing[J]. Obstet Gynecol，2015，125：268-273.

[13]Anderson RA，Anckaert E，Bosch E，et al. Prospective study into the value of the automated Elecsys antimullerian hormone assay for the assessment of the ovarian growing follicle pool[J]. Fertil Steril，2015，103：1074-1080.

[14]Broekmans FJ，Kwee J，Hendriks DJ，et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome[J]. Hum Reprod Update，2006，12：685-718.

[15]Klinkert ER，Broekmans FJ，Looman CW，et al. A poor response in the first in vitro fertilization cycle is not necessarily related to a poor prognosis in subsequent cycles[J]. Fertil Steril，2004，81：1247-1253.

[編輯：谷炤]

Could diminished ovarian reserve cause poor ovarian response?

DENG Cheng-yan，LIU Si-miao

ReproductiveCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730

Poor ovarian response (POR) refers to poor response to ovarian stimulation during controlled ovarian stimulation cycles，which often leads to decline in number of oocyte retrieved and pregnancy rate. POR is often related to diminished ovarian reserve (DOR). However，the value of the tests for ovarian reserve in predicting ovarian response is limited with a false positive rate of 10%-20% approximately. Ovarian response to ovarian stimulation in the first IVF cycle may reflect the ovarian response status，but the recurrent POR would happen in only 62.4% of the women with POR in subsequent cycles. In conclusion，diminished ovarian reserve does not necessarily lead to poor ovarian response.

Diminished ovarian reserve；Poor ovarian response；IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.001

2016-06-26；

2016-08-18

鄧成艷，女，湖南人，主任醫師，婦科內分泌專業.