放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度價(jià)值的Meta分析*

李婷園，張爍

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，浙江 杭州 310000）

論 著

放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度價(jià)值的Meta分析*

李婷園，張爍

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，浙江 杭州 310000）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（ME-NBI）對(duì)評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度的臨床價(jià)值。方法 計(jì)算機(jī)檢索Embase、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CBM、CNKI、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限從建庫(kù)至2016年2月，全面收集有關(guān)ME-NBI評(píng)估食管癌浸潤(rùn)深度相關(guān)的研究。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并按診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（QUADAS）系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)，采用Stata 12.0版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入6篇文獻(xiàn)，提取出7組數(shù)據(jù)，包括319例患者的366例病變進(jìn)行合并分析。ME-NBI評(píng)估早期食管癌的敏感度（Se）為93.8%［95%可信區(qū)間（95%CI）：0.886～0.967）］，特異度（Sp）為75.2%（95%CI：0.658～0.827），陽(yáng)性似然比（LR+）3.779（95%CI：2.685～5.318），陰性似然比（LR-）0.083（95%CI：0.044～0.155），綜合受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）0.80（95%CI：0.770～0.840），診斷比值比（DOR）45.658（95%CI：21.006～99.240）。結(jié)論 ME-NBI對(duì)評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度的診斷準(zhǔn)確性較高，可作為臨床術(shù)前診斷黏膜內(nèi)癌的有效工具，對(duì)指導(dǎo)臨床選擇合理的手術(shù)方式和治療手段具有重要意義。

放大內(nèi)鏡；窄帶成像；早期食管癌；浸潤(rùn)深度

食管癌主要流行于發(fā)展中國(guó)家，是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居所有癌癥的第7位［1］。我國(guó)亦是食管癌高發(fā)國(guó)家，每年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)22萬(wàn)例，死亡約20萬(wàn)例［2］。超過(guò)90.0%的食管癌患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期［3］，總體預(yù)后較差。因此，早期發(fā)現(xiàn)和正確治療是提高我國(guó)食管癌治療效果的突破點(diǎn)。對(duì)于早期食管癌，侵犯的深度及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是臨床治療方案選擇的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)有重要意義。而侵犯深度又與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切聯(lián)系，文獻(xiàn)顯示黏膜內(nèi)癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.0%～8.0%，侵及黏膜下的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.0%～54.0%［4-5］。

消化道內(nèi)鏡近年來(lái)發(fā)展迅速，放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI）在判斷食管癌浸潤(rùn)深度方面的技術(shù)也日趨成熟。ME-NBI可以清楚觀察到黏膜的微細(xì)結(jié)構(gòu)特征，通過(guò)對(duì)食管上皮內(nèi)乳頭狀毛細(xì)血管襻（intraepithelial papillary capillary loop，IPCL）［6］的觀察來(lái)判斷食管早癌侵犯深度。本研究通過(guò)應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法，全面收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)ME-NBI評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度準(zhǔn)確性的相關(guān)研究，評(píng)價(jià)MENBI臨床應(yīng)用價(jià)值并為其臨床早期診治食管癌提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、Pubmed、Web of Science和Cochrane Library 4個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及CBM、CNKI、萬(wàn)方和維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限均從建庫(kù)起至2016年2月，并對(duì)已檢索文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次檢索以獲取補(bǔ)充資料。文獻(xiàn)限于國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的中文及英文研究。文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，英文檢索詞包括：esophageal cancer，narrow band imaging，depth，staging，mucosal，submucosal；中文檢索詞包括：食管、窄帶內(nèi)鏡、浸潤(rùn)深度和分期等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：有關(guān)ME-NBI對(duì)早期食管癌浸潤(rùn)深度評(píng)估準(zhǔn)確性的相關(guān)隨機(jī)或非隨機(jī)研究，包括前瞻性研究及回顧性研究；②所有研究對(duì)象均進(jìn)行了ME-NBI檢查及病理診斷；③以INOUE分類［6］為ME-NBI診斷食管浸潤(rùn)深度的分類標(biāo)準(zhǔn)；④所有研究的金標(biāo)準(zhǔn)均為內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后或外科手術(shù)術(shù)后的病理組織學(xué)診斷；⑤納入研究臨床數(shù)據(jù)資料（四格表）完整，能提取真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性和假陰性值。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①文摘、綜述、講座和書(shū)信類；②數(shù)據(jù)資料有誤或數(shù)據(jù)不完整無(wú)法獲取診斷四格表資料；③納入研究樣本量小于35例；④未標(biāo)明診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)；⑤未獲取全文。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者分別獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息，其中包括研究作者、發(fā)表年限、地區(qū)、樣本量、性別、年齡和金標(biāo)準(zhǔn)等，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如存在爭(zhēng)議，通過(guò)與第三方討論解決分歧。運(yùn)用診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）［7］對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。該工具為一問(wèn)卷式調(diào)查表，由14個(gè)條目構(gòu)成，每一條目按“是”、“否”及“不清楚”進(jìn)行分級(jí)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Stata 12.0版本軟件的計(jì)算納入研究敏感度（sensitivity，Se）、特異度（specificity，Sp）、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，LR+）、陰性似然比（negative likelihood ratio，LR-）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及其95%可信區(qū)間（coincidence interval，95%CI），并進(jìn)行合并受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）分析，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC值越接近1.00，說(shuō)明診斷的準(zhǔn)確性越高，一般而言，AUC在0.50～0.70之間表示診斷價(jià)值較低，在0.70～0.90之間診斷價(jià)值中等，在0.90以上認(rèn)為診斷價(jià)值較高，用Deek漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，Cochran's Q及I2評(píng)估異質(zhì)性［8］。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)結(jié)果

據(jù)本研究檢索策略，最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)106篇，經(jīng)過(guò)閱讀文題及摘要后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，初步納入文獻(xiàn)15篇，仔細(xì)查閱全文后，其中4篇文獻(xiàn)的研究目的與本研究不符，3篇文獻(xiàn)ME-NBI下診斷浸潤(rùn)深度未用INOUE分類，2篇文獻(xiàn)未分離黏膜內(nèi)癌與黏膜下癌的數(shù)據(jù)。最終納入6篇文獻(xiàn)［9-14］，其中一篇可提取兩組數(shù)據(jù)，納入的文獻(xiàn)年限在2004年-2014年，其中日本的研究3篇，中國(guó)的研究2篇，韓國(guó)的研究1篇，包括319例患者，366處病變，見(jiàn)表1。根據(jù)QUADAS工具對(duì)所納入的6篇研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，2篇9分，3篇10分，1篇11分，見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

最終納入6篇文獻(xiàn)，提取7組數(shù)據(jù)，包含319例患者的366例病灶，進(jìn)行了Meta分析。對(duì)這7組數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q =1.514，P =0.235，I2=0.00，提示異質(zhì)性低，SROC曲線圖上未呈“肩臂狀”分布，提示無(wú)閾值效應(yīng)。Deek漏斗圖顯示直線斜率接近0，P ＞0.1，表示漏斗圖較對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚［8］（圖1）。Se為93.8%（95%CI：0.886～0.967）（圖2）；Sp為75.2%（95%CI：0.658～0.827）（ 圖3）；LR+及LR-分別為3.779（95%CI：2.685～5.318），0.083（95%CI：0.044～0.155），DOR為45.658（95%CI：21.006～99.240），曲線下面積AUC為0.80（95%CI：0.770～0.840）（圖4）。

表1 納入Meta分析各文獻(xiàn)的一般情況

表2 QUADAS工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量結(jié)果

圖1 Deek漏斗圖

圖2 Se森林圖

圖3 Sp森林圖

3 討論

早期食管癌定義為僅局限于黏膜和黏膜下層的腫瘤，不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌，其治療方法包括內(nèi)鏡下切除和外科手術(shù)。內(nèi)鏡治療主要為內(nèi)鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），黏膜內(nèi)癌為其治療適應(yīng)證［15］。而且，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快和費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，且兩者療效相當(dāng)［16］。因此，準(zhǔn)確判斷浸潤(rùn)深度對(duì)于選擇合理治療方案至關(guān)重要，并影響患者預(yù)后生存期及生活質(zhì)量。影像學(xué)CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對(duì)周圍淋巴結(jié)浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的判定具有一定的優(yōu)勢(shì)，但較難判斷腫瘤浸潤(rùn)深度；食道鋇餐檢查對(duì)早期食管癌的診斷準(zhǔn)確性低于胃鏡，也很難準(zhǔn)確判斷腫瘤浸潤(rùn)深度。對(duì)于白光內(nèi)鏡，EBI等［17］的多中心前瞻性研究認(rèn)為，其對(duì)診斷腫瘤位置及大小較為準(zhǔn)確，但對(duì)于浸潤(rùn)深度的判斷則與鏡下分型有重要關(guān)系，對(duì)于平坦型（0～Ⅱ型）的準(zhǔn)確性較其他型稍高，準(zhǔn)確率約為71.4%。而臨床上較常用的超聲內(nèi)鏡，一篇Meta分析［18］納入了19項(xiàng)回顧性研究，包含1 019例行EMR、ESD及外科手術(shù)的患者，分析得出超聲內(nèi)鏡判斷黏膜內(nèi)癌敏感度約為85.0%。

窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）是一種新的內(nèi)鏡技術(shù)，不同于傳統(tǒng)內(nèi)鏡采用白色的照明光，它通過(guò)特殊的濾光器窄化內(nèi)鏡光源光譜，將白光波長(zhǎng)窄化為415 nm的藍(lán)光、540 nm的綠光以及605 nm的紅光，達(dá)到特殊的光學(xué)染色效果，而血液對(duì)藍(lán)光的吸收較強(qiáng)，且早期食管癌伴有上皮內(nèi)毛細(xì)血管的擴(kuò)張和增生，故病變部位在NBI下可與周圍正常黏膜形成鮮明的對(duì)比，同時(shí)放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）可將圖像放大至最適合操作者觀察的倍數(shù)，檢查者可更細(xì)致地觀察IPCL的形態(tài)變化，從而評(píng)估病變的浸潤(rùn)深度。

圖4 SROC

本研究通過(guò)采用診斷試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)ME-NBI在評(píng)估早期食管癌浸潤(rùn)深度的診斷準(zhǔn)確性價(jià)值進(jìn)行了分析。此次Meta分析總共納入6篇文獻(xiàn)，7組數(shù)據(jù)，共有366處病變對(duì)象，Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性指標(biāo)Q =1.514，P =0.235＞0.05，同時(shí)I2為0.0%，表示各個(gè)研究是同質(zhì)來(lái)源。SROC曲線下面積AUC為0.80（95%CI：0.770～0.840），曲線下面積越大，診斷價(jià)值越高。Se為93.8%（95%CI：0.886～0.967），Sp為75.2%（95%CI：0.658～0.827）、LR+為3.779（95%CI：2.685～ 5.318）、LR-為 0.083（95%CI：0.044～0.155）。LR+為真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之比，比值越高，說(shuō)明診斷價(jià)值越高。相反，LR-為真陰性率與假陰性率之比，比值越小，試驗(yàn)結(jié)果的價(jià)值越高。DOR用來(lái)說(shuō)明某種試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的機(jī)會(huì)是陰性結(jié)果的倍數(shù)。對(duì)于黏膜內(nèi)癌，LR+遠(yuǎn)高于LR-。這就意味著，ME-NBI在明確黏膜內(nèi)癌浸潤(rùn)深度具有高度可信性。這也給選擇治療方式提供了可靠的依據(jù)。

本研究亦存在不足之處：①研究納入的文獻(xiàn)僅為英文和中文，可能遺漏使用其他語(yǔ)言撰寫(xiě)的研究；②納入研究的地區(qū)主要為中日韓3國(guó)，大多數(shù)患者在亞洲。因此，報(bào)告的結(jié)果可能并不適用于其他地區(qū)；③病變最常見(jiàn)的特點(diǎn)，如大小和位置在2篇中文研究中無(wú)法明確提取；④最終只有6篇文獻(xiàn)納入，原始文獻(xiàn)數(shù)量較少。

綜上所述，ME-NBI對(duì)早期食管癌浸潤(rùn)深度的診斷具有較高的敏感性和特異性，且其具有操作方便，可重復(fù)性高的特點(diǎn)，故可作為臨床術(shù)前診斷食管浸潤(rùn)深度的有效工具。

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（吳靜 編輯）

Accuracy of magnifying endoscopy with narrow-band imaging for detecting early esophageal cancer invasion depth： a meta-analysis*

Ting-yuan Li， Shuo Zhang
（Department of Gastroenterology， the First Affi liated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou， Zhejiang 310000， China）

Objective To evaluate the accuracy of magnifying endoscopy with narrow-band imaging （MENBI） for detecting early esophageal cancer invasion depth. Methods We searched Embase， Pubmed， Web of Science，Cochrane Library， CBM， CNKI， Wanfang and VIP databases from inception to Feb.2016. Domestic articles related to the accuracy of ME-NBI detecting the early esophageal cancer invasion depth were collected comprehensively. The quality of the papers was evaluated by quality assessment of diagnostic accuracy studies （QUADAS）. Data analysis was conducted by Stata 12.0 software. Results Seven group data from six studies including 319 patients with 366 lesions met the inclusion criteria. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio， SROC area under the curve and DOR were 93.8 % （95 % CI： 0.886～0.967）， 75.2 % （95 % CI： 0.658～0.827），3.779 （95 % CI： 2.685～5.318）， 0.083 （95 % CI： 0.044～0.155）， 0.80 （95 % CI： 0.770～0.840） and 45.658 （95 % CI：21.006～99.240）. Conclusions The results suggest that ME-NBI may be an effective tool for detecting invasion depth of early esophageal cancer， which plays an important role in clinical selection of surgical approach and treatment.

magnifying endoscopy； narrow band imaging； early esophageal cancer； invasion depth

R735.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.09.001

1007-1989（2016）09-0001-05

2016-03-25

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺(tái)計(jì)劃（No：2015RCA020）

張爍，E-mail：zhangshuotcm@163.com；Tel：13957192066