超聲雙重造影對胃癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者新輔助化療療效預測的價值研究

徐 娟 趙 曄 李俊芝 崔永慧 楊德瑞 趙 靜

超聲雙重造影對胃癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者新輔助化療療效預測的價值研究

徐 娟①趙 曄②李俊芝①崔永慧①楊德瑞①趙 靜①

目的：探討超聲雙重造影參數(shù)對預測和評價胃癌伴肝轉(zhuǎn)移新輔助化療（NAC）療效的應用價值。方法：對82例確診的胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者進行NAC治療，并在治療后將其分為有效組（62例）和進展組（20例）。記錄兩組患者化療前及NAC治療3個周期后的超聲雙重造影參數(shù)，并對完成化療后術(shù)中取得的病理組織，應用免疫組化染色法統(tǒng)計微血管密度（MVD）。對比治療前后、療效分組后超聲雙重造影參數(shù)情況，以及參數(shù)與MVD的相關(guān)性。結(jié)果：治療后峰值強度（PI）較治療前降低，開始增強時間（RT）、到達峰值時間（TTP）較治療后增加；NAC治療3個周期后有效組PI顯著低于進展組，峰值強度變化率（CROPI）有效組明顯高于進展組；MVD與TTP、CROPI呈顯著負相關(guān)（rTTP=-6.32，rCPOPI=-0.742；P＜0.01）。結(jié)論：超聲雙重造影中PI、CROPI有助于預測胃癌伴肝轉(zhuǎn)移應用NAC的療效，其中CROPI敏感性較高。

超聲雙重造影；胃腫瘤誘導化療超聲檢查預測；微血管密度

［First-author’s address］ Department of Ultrasound Department of Orthopedics Cangzhou Central Hospital， Hebei Cangzhou 061000， China.

目前，我國胃癌發(fā)生率為0.35‰，病死率為0.26‰，占惡性腫瘤死亡數(shù)的24%［1］。臨床對于胃癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，但治療預后情況總體不佳，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計其5年生存率不足30%［2］。因此，早期診斷成為學界研究的熱點，但臨床實際的早期胃癌診斷率僅為20%，約70%的患者就診時已經(jīng)為胃癌Ⅲ、Ⅳ期，多數(shù)患者在確診時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中主要的遠端轉(zhuǎn)移部位之一為肝臟［3］。有統(tǒng)計顯示，2%～9.9%的患者在確診時出現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移，而在胃癌根治術(shù)中有13.5%～30%在病程中出現(xiàn)異時性胃癌肝轉(zhuǎn)移［4］。胃癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率＜10%，是胃癌的主要死因之一，因此對于此類患者治療方案的制定是醫(yī)學界的難點和熱點。

新輔助療法（neoadjuvant chemotherapy，NAC）又稱術(shù)前化療，是近年來應用于腫瘤患者的治法，2009年《NCCN胃癌臨床實踐指南》建議將進展期胃癌納入到NAC治療中［5］。NAC與術(shù)后輔助化療的聯(lián)合應用具有較為肯定的療效，但觀察發(fā)現(xiàn)，部分胃癌患者對NAC初始治療方案不敏感，偶有病情進展病例發(fā)生［6］。因此，對NAC進行預測，制定合理的治療方案具有重要意義。本研究運用超聲造影技術(shù)對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者NAC應用情況進行治療前后的對比，擬為NAC的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月至2014年10月在滄州市中心醫(yī)院就診并通過影像學或穿刺病理證實存在胃癌肝轉(zhuǎn)移灶的82例患者，其中男性51例，女性31例；年齡37～68歲，平均年齡（57.12±7.36）歲。所有患者均行胃癌切除術(shù)，其中胃大部切除術(shù)57例，全切術(shù)25例；胃竇癌47例，胃體癌20例，胃底-賁門癌11例，印戒細胞癌4例；病理性檢查管狀腺癌43例，乳頭狀腺癌25例，低分化腺癌11例，未分化癌3例；肝內(nèi)單葉或孤立轉(zhuǎn)移灶57例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶26例；肝轉(zhuǎn)移程度，H1為局限于半肝的孤立轉(zhuǎn)移灶40例，H2分布于全肝的孤立轉(zhuǎn)移灶27例，H3多發(fā)性（≥5個灶）全肝多發(fā)26例。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①依據(jù)《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》，患者具有食欲減退、惡心、乏力、嘔吐或嘔血、發(fā)熱、上腹不適或疼痛以及消瘦等臨床表現(xiàn)；②經(jīng)影像學、內(nèi)鏡檢查，組織病理學確診者；③自愿進行本次研究觀察，并簽署知情同意書者。

（2）排除標準：①任何嚴重或不能控制的全身性疾病（如多臟器衰竭）者，精神障礙者；②未完成全部療程者；③既往有根治術(shù)、姑息術(shù)、化療、放療、非甾體類抗炎及其他免疫治療史者，化療禁忌癥，嚴重感染等并發(fā)癥。

1.3 治療方法

（1）NAC方案為Folfox6改進治療：①使用奧沙利鉑（國藥準字H20093811，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）130 mg/m2靜脈滴注；②亞葉酸鈣（國藥準字H20040612，廣東嶺南制藥有限公司）400 mg/m2靜脈滴注；③5-氟尿嘧啶（國藥準字H20050511，西安海欣制藥有限公司）沖擊量400 mg/m2，維持量2400 mg/m2靜脈泵入46 h；④化療過程給予升白安片（國藥準字H51023699，四川金山禪心制藥有限公司）、利血生片（國藥準字H32025443，江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司）各2片，3次/d預防白細胞降低；⑤預防嘔吐在化療前30 min靜脈推注昂丹司瓊（國藥準字H19980012，常州蘭陵制藥有限公司）8 mg，制酸劑洛賽克（國藥準字J20080096，阿斯利康制藥有限公司）40 mg，靜脈推注。

（2）化療以21 d為1個周期，間隔2周進行下一次化療，化療2個療程后進行臨床療效及不良反應評價，根據(jù)情況選擇下一步治療方案，如果在1個周期后疾病出現(xiàn)進展，則終止化療方案，剔除本次入選病例。82例患者在知情同意簽字后首先接受NAC治療3個療程后，將其分為有效組（62例）和進展組（20例）。

1.4 超聲造影檢查

（1）使用超聲診斷儀（Mylab90，意大利百勝）CA431探頭，頻率2.0～5.0 MHz分別在首次接受化療前及第3次化療結(jié)束時進行超聲造影檢查。兩組患者于檢查前6 h禁食，檢查前30 min注射阿托品0.5 mg抑制胃蠕動。

（2）胃窗超聲造影劑：超聲速1540 m/s，聲阻抗率1.58×105pa·s/m，聲衰減系數(shù)1.68 db/（cm·MHz），pH值6.24；靜脈超聲造影劑：SonoVue造影劑，上充六氟化硫氣體59 mg，加5 ml生理鹽水，振蕩、混勻，呈乳狀微泡混懸液。患者取坐位、側(cè)臥位及仰臥位3種體位依次觀察。

（3）應用二維超聲了解胃、脾、胰、肝、膽、盆腔及淋巴情況。進入Cadence造影模式，調(diào)節(jié)圖像為CA狀態(tài)，探頭輸出功率-15～-21 dB，MI為0.81～0.21，按圖像自動優(yōu)化鍵，囑患者平靜呼吸，抽取2.4 ml靜脈超聲造影劑于注射器內(nèi)，經(jīng)患者右上臂肘部淺靜脈團注造影劑，隨后注入10 ml生理鹽水沖管，適時觀察病灶區(qū)灌流、回聲強度變化并儲備動態(tài)圖像以備脫機分析。

1.5 圖像分析

（1）由具有5年以上超聲室醫(yī)師對造影動態(tài)圖像進行逐幀回放，對病灶進行分析、判斷。根據(jù)《國際抗癌聯(lián)盟UICC（第5版）》判斷腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移情況：T1侵潤黏膜及黏膜下層；T2侵潤肌層及漿膜下；T3穿透漿膜，未侵犯鄰近器官、組織；T4穿透漿膜，侵犯鄰近器官；N0無淋巴轉(zhuǎn)移；N1淋巴轉(zhuǎn)移在1～6個；N2轉(zhuǎn)移數(shù)為7～15個；N3轉(zhuǎn)移數(shù)≥16個；M0無遠端轉(zhuǎn)移；M1有遠端轉(zhuǎn)移［7］。

（2）應用ACQ分析軟件對超聲參數(shù)進行分析，記錄峰值強度（peak intensity，PI）、開始增強時間（rising time，RT）及到達峰值時間（time to peak，TTP），計算峰值強度變化率（change rate of peak intensity，CROPI），CROPI=兩次超聲峰值強度差值÷化療前超聲峰值強度。

1.6 評定指標

對82例確診的胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者進行NAC治療，記錄化療前及NAC治療3個周期后的超聲雙重造影參數(shù)，并對完成化療后術(shù)中取得的病理組織應用免疫組化染色法測定統(tǒng)計微血管密度（microvessel density，MVD）。對比治療前后、療效分組后超聲雙重造影參數(shù)情況，以及參數(shù)與MVD的相關(guān)性。

1.7 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對收集、整理的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，分析超聲造影各項參數(shù)在NAC前后的差異性采用t檢驗，運用spearman相關(guān)性分析超聲參數(shù)與MVD的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲造影參數(shù)在NAC3個療程前后的變化

（1）兩組患者在NAC治療前PI、RT及TTP各項超聲參數(shù)與治療后比較差異顯著，具有統(tǒng)計學意義（t=8.83，t=6.31，t=1.85；P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者NAC治療前及第3個周期后超聲造影參數(shù)比較(x-±s)

（2）有效組患者在NAC治療前及3個周期后與進展組患者的PI、CROPI組間差異顯著，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.16，t=6.08；P＜0.01）；而兩組RT、TTP比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.80，t=5.86；P＞0.05），見表2。

2.2 NAC治療3個周期后MVD情況及與超聲參數(shù)關(guān)系（1）有效組患者MVD為（68.23±15.21）條/200倍視野，明顯低于進展組（75.55±10.61）條/200倍視野，差異具有統(tǒng)計學意義（t=2.00，P＜0.05）。

表2 NAC治療3個周期后有效組與進展組超聲參數(shù)對比(x-±s)

（2）經(jīng)過spearman分析，PI與MVD呈正相關(guān)（r=0.231，P＞0.05）；RT、TTP、CPOPI與MVD均呈負相關(guān)（rRT=-0.351，rTTP=-6.32，rCPOPI=-0.742；P＜0.01），僅對顯著相關(guān)者繪制散點圖，如圖1、圖2所示。

圖1 胃癌組織的TTP與MVD散點圖

圖2 胃癌組織的CPOP與MVD散點圖

3 討論

NAC是1982年由Frei首次提出的概念，在30余年的臨床實踐中主要用于骨腫瘤、乳腺癌及頸部腫瘤等實體瘤的治療［8］。NAC表現(xiàn)出的主要作用為：①可有效殺滅侵入血道游離的癌細胞，防止血性轉(zhuǎn)移；②可使腫瘤首次受到打擊甚至殺滅，縮小瘤體，減輕組織性反應性水腫及對周圍組織的侵犯、粘連；③可以徹底殺滅微小淋巴轉(zhuǎn)移灶，降低復發(fā)風險；④抑制游離癌細胞生物活性，降低種植轉(zhuǎn)移或醫(yī)源性種植的風險；⑤使分期下降，提高切除率，延長生存期；⑥對不宜手術(shù)者提前甄別［9］。

超聲造影操作簡單，患者易于接受，因此本研究對NAC治療前后的療效情況，采取超聲參數(shù)變化監(jiān)測的方式進行。超聲雙重造影通過造影劑微泡到達組織器官的量與速度反應微循環(huán)血流灌注狀態(tài)，并通過聲學定量反應組織病變信息。薛念余等［10］對141例胃癌患者進行病理與超聲雙重造影檢查的相關(guān)性研究時發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的AT、TTP均快于非轉(zhuǎn)移組，肝轉(zhuǎn)移的PI值也強于非轉(zhuǎn)移組，并指出超聲雙重造影定量分析可預測胃癌肝轉(zhuǎn)移情況。

本研究應用NAC的有效率為75.61%（62/82），在NAC進行的3個周期中未有退出者，表明患者對NAC的耐受性較好，且療效確切。譚艷娟等［11］回顧分析了29例進展期胃癌患者，進行2～4個NAC的治療情況，部分緩解者14例，穩(wěn)定期者8例，進展者7例，這與本研究結(jié)果近似。同時譚氏認為超聲雙重造影測得的增強強度（EI）、PI值可作為評價NAC療效的重要指標。在本研究觀察中，NAC治療前后超聲PI、RT、TTP及CROPI均差異顯著，表明超聲造影對NAC的療效監(jiān)測具有重要意義，與譚艷娟等［11］的觀點一致。胡向東等［12］在觀察56例乳腺癌應用NAC治療的患者化療前與第2次化療結(jié)束后超聲造影的參數(shù)對比時發(fā)現(xiàn)，NAC第2個周期結(jié)束后PI值由（23.80±3.74）dB，下降至（17.82±3.29）dB，差異顯著；且對患者4～6個化療周期后有效組與無效組的CROPI比較時發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者。對比本次觀察的有效組與進展組超聲造影參數(shù)時，PI、CROPI表現(xiàn)出顯著的組間差異，提示這兩項指標對NAC療效預測具有一定價值。胡向東等［12］是以乳腺癌為觀察對象，與本研究結(jié)果一致，是否可以推論PI、CROPI可作為實體瘤的NAC療效預測指標尚有待進一步的研究和觀察。

MVD是腫瘤血管生成的標志，亦是腫瘤血管生成強度、活性的重要指標。腫瘤細胞會釋放血管內(nèi)皮生長因子等物質(zhì)，并誘導產(chǎn)生結(jié)構(gòu)、功能異常的微血管阻滯，由于這種微血管壁多不完整且存在基膜缺乏，易導致通透性增高，癌細胞更容易進入血液循環(huán)，因此腫瘤微血管與其生物學行為有密切關(guān)系，能反映腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的情況，有學者認為是評價胃癌生物學行為的較好指標［13］。孫華文等［14］應用免疫組化法對65例胃癌標本進行微血管觀察，MVD與腫瘤侵潤深度、生長方式及組織學類型等無關(guān)，但是與肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，認為MVD是胃癌預后的重要參數(shù)。本次采用免疫組化法對胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的MVD情況進行觀察，從NAC的3個治療周期后MVD的統(tǒng)計情況來看，該治療方法對于抑制腫瘤細胞生物活性具有積極作用。本次觀察中TTP與MVD表現(xiàn)出的相關(guān)性較為顯著，TTP表現(xiàn)的是造影劑微泡在腫瘤病灶內(nèi)的流速與流量，MVD越大，血供越豐富單位時間的造影劑微泡數(shù)量就越多，TTP就越小。張宏宇［15］在觀察37例胃癌患者超聲指標與MVD關(guān)系時指出，病灶組的TTP與MVD呈負相關(guān)，可通過分析未手術(shù)胃癌患者病灶區(qū)超聲造影來間接判斷新生血管生長程度。此外，本次引入的CROPI值是對超聲峰值變化強度的反映，與MVD的負相關(guān)性反映出NAC治療效應的變化性。提示，超聲造影的時間參數(shù)以及強度變化對于腫瘤生長和發(fā)展情況具有一定的反映價值。

綜上所述，超聲雙重造影中PI、TTP以及對比計算的CROPI值對胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者應用NAC的情況具有一定的預測性，或可作為NAC治療效果的監(jiān)察項。但本研究缺少對患者術(shù)后及其更長生存時間的觀察，擬在未來研究中做階段性超聲參數(shù)監(jiān)測，為NAC的合理科學應用提供更多參考。

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Prediction efficacy of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of liver metastasis from gastric cancer with double contrast-enhanced ultrasonography

XU Juan， ZHAO Ye，LI Jun-zhi， et al// China Medical Equipment，2016，13（4）：71-75.

Objective： To evaluate and predict the efficacy of neoadjuvant chemotherapy（NAC）in the treatment of liver metastasis from gastric cancer with double contrast-enhanced ultrasonography. Methods： Eight two patients with liver metastasis from gastric cancer accepted double contrast-enhanced ultrasonography before and after three cycle NAC. Microvessel density（MVD） was calculated in the resected gastric carcinoma specimens via immunohistochemical staining. Parameters of double contrastenhanced ultrasonography before and after NAC were compared， and the parameters between different pathologic effect groups were analyzed. Analysis of correlation between MVD and parameters， 62 cases were in effective group， other 20 cases in progressing group. Results： Peak intensity（PI） of all the patients after three cycle of NAC was significantly reduce. Rising time（RT）and time to peak（TTP）after three cycle of NAC was significantly extension. After three cycle of NAC PI of effective group was significantly lower than progressing group. Change rate of peak intensity（CROPI） of effective group after three cycle of NAC was significantly higher than advances group. After three cycle of NAC TTP and CROPI were negative correlation with MVD （rTTP=-6.32， rCPOPI=-0.742， P＜0.01）. Conclusion： PI and CROPI of double contrast-enhanced ultrasonography can predict the effect of NAC for liver metastasis from gastric cancer， and CROPI has higher sensitivity.

Stomach neoplasms； Induction chemotherapy； Ultrasonography； Forecasting

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.04.022

1672-8270（2016）04-0071-05

R445.1

A

2015-12-10

①滄州市中心醫(yī)院超聲介入診斷治療科 河北 滄州 061000

②滄州市中心醫(yī)院骨一科 河北 滄州 061000

徐娟，女，（1982- ），碩士，主治醫(yī)師。滄州市中心醫(yī)院超聲介入診斷治療科，從事超聲診斷工作。