黃斑區格柵樣光凝單獨或聯合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫

黃建冬，宋振宇

·臨床研究·

黃斑區格柵樣光凝單獨或聯合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫

黃建冬1，宋振宇2

1Department of Ophthalmology，Guangning People's Hospital，Zhaoqing 526300，GuangdongProvince，China；2ZhongShan Ophthalmic Center，Sun Yat-Sen University，Guangzhou 519000，Guangdong Province，China

Correspondenceto:Jian-DongHuang.Departmentof Ophthalmology，Guangning People's Hospital，Zhaoqing 526300，Guangdong Province，China.240673454@qq.com

·AIM:To evaluate the efficacy of grid pattern laser photocoagulation alone or combined with intravitreal injection of ranibizumab for the treatment of diabetic macular edema.

·METHODS:Seventy-eight patients（78 eyes）with nonproliferative diabetic retinopathy（NPDR）and diabetic macularedemahospitalizedinDepartmentof Ophthalmology of Guangning People's Hospital from December 2012 to June 2015 were collected and randomly divided into two groups，combined therapy group and mono-therapy group.The 41 patients in combined therapy groupreceivedtheintravitrealimjectionof Ranibizumab then photocoagulation treatment at 10d after the injection.The 37 patients in mono-therapy group received the treatment of photocoagulation only. Pre-and post-treatment outcomes including best corrected visual acuity（BCVA）and central macular thickness（CMT）were compared.The period of followup was 6mo.

·RESULTS:At the end of follow-up，the effective rate of the combined therapy group was better than that of mono-therapy group（P＜0.05）.In mono-therapy and combined therapy group，the CMT had been decreasing gradually after treatments（P＜0.05）.In the comparison of CMT between the two groups at 1，3 and 6mo after treatments，the combined therapy group were better and the difference was statistically significant（P＜0.05）. Photocoagulation alone or combined with intravitreal injection of ranibizumab for the diabetic macular edema both have an effect on reducing the macular edema in a short time（in 6mo）and on improving the visual acuity，while the combined therapy has a better effect than the mono-therapy.

·CONCLUSION:The grid pattern laser photocoagulation combined with intravitreal injection of ranibizumab will be the preferred therapy for DME in primary hospital in the future.

目的：探討黃斑區格柵樣光凝單獨或聯合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫效果的臨床研究。

方法：自2012-12/2015-06于廣寧人民醫院眼科門診就診及住院患者中，篩選出非增殖期合并具有臨床意義的黃斑水腫78例78眼，隨機分為聯合組及單獨治療組，聯合組（n=41）行玻璃體腔雷珠單抗0.02mL注射后10d行黃斑區格柵樣光凝治療；單獨組（n=37）僅行黃斑區格柵樣光凝治療。對兩組患者治療后6mo內最佳矯正視力、黃斑區中心凹厚度進行觀察隨訪及比較。

結果：兩組患者在隨訪結束時，聯合組患者治療有效率明顯高于激光組，行秩和檢驗后得出差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療后6mo聯合組與單獨組黃斑中心視網膜厚度（central macular thickness，CMT）均較治療前下降（P＜0.05）；兩組間對比，在術后1、3、6mo有顯著統計學差異（P＜0.05）。黃斑區格柵樣光凝單獨或聯合雷珠單抗玻璃體腔內注射治療糖尿病性黃斑水腫均能提高視力及改善黃斑水腫情況。但聯合治療效果明顯優于單純激光治療。

結論：在未來的臨床工作中，黃斑區格柵樣光凝聯合雷珠單抗治療可作為基層醫院糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

糖尿病視網膜病變；黃斑水腫；激光；雷珠單抗

引用：黃建冬，宋振宇.黃斑區格柵樣光凝單獨或聯合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫.國際眼科雜志2016；16（3）:493-495

表1　治療前激光組與聯合組一般情況對比

表2　隨訪結束時激光組與聯合組視力情況例

0　引言

隨著社會的發展，我國2型糖尿病患者的逐步增加［1］。糖尿病視網膜病變的發生與糖尿病病程密切相關，病程為25～30a的患者，糖尿病性黃斑疾病發生的概率約為25%［2］。糖尿病性黃斑水腫的發生與患者病程長短、胰島素依賴性、糖化血紅蛋白含量、高血壓等均相關［3］。激光治療糖尿病視網膜病變目前在臨床應用較為廣泛，激光光凝可作用于視網膜及色素上皮層，調節視網膜內氧分布情況，減少新生血管的產生，且通過激光對視網膜產生的一系列反應，可促進黃斑水腫的吸收。但既往部分研究顯示，僅行視網膜激光光凝治療對糖尿病性黃斑水腫在穩定患者視力、促進黃斑水腫吸收作用有限。Lee等［4］的研究認為對糖尿病性黃斑水腫患者行黃斑區格柵樣光凝，60.9%患者可穩定視力，24.6%患者視力進一步下降，僅14.5%患者出現視力提升。因此激光聯合其他治療方法也越來越受到人們的關注，如玻璃體腔內注射曲安奈德、貝伐單抗等。本研究主要觀察黃斑區格柵光凝單獨或者聯合雷珠單抗玻璃體腔內注射治療非增殖期合并具有臨床意義的黃斑水腫患者的療效。在未來的臨床工作中，黃斑區格柵樣光凝聯合雷珠單抗治療可作為基層醫院糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

1　對象和方法

1.1對象 本研究主要收集2012-12/2015-06于廣寧人民醫院眼科就診的糖尿病視網膜病變患者78例78眼，其中男43例43眼，女35例35眼，年齡45～72（平均53.21±13.37）歲。按照門診就診順序隨機抽簽分為兩組，單號為激光組僅行黃斑區格柵樣光凝治療，雙號為聯合組，玻璃體內腔雷珠單抗0.02mL注射后10d行黃斑區格柵樣光凝治療。本研究中所有患者在進行治療前均簽署知情同意書。我們此項研究通過廣寧人民醫院倫理委員會。納入標準:非增殖期糖尿病視網膜病變合并具有臨床治療意義的黃斑水腫。具有臨床意義的黃斑水腫的診斷標準:（1）視網膜水腫增厚在距黃斑中心500μm區域，或小于500μm；（2）硬性滲出位于距黃斑中心500μm區域，或小于500μm，并伴有鄰近視網膜增厚；（3）視網膜增厚至少有1個視盤直徑（disk diameter，DD）范圍，其任何部位病變皆距黃斑中心1DD范圍之內。排除標準:（1）合并其他視網膜血管性疾病，如視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞等；（2）合并放射性視網膜病變；（3）合并老年黃斑變性患者；（4）FFA造影顯示黃斑區呈缺血改變患者；（5）合并其他的黃斑區病變；（6）屈光間質混濁，影響眼底觀察及激光光凝治療患者；（7）合并玻璃體黃斑牽拉綜合征者；（8）全身情況差，不能完成隨訪檢查患者；（9）治療后未定期完成隨訪患者。

1.2方法 本研究中所有患者均完善最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼壓（non-contact tonometer，NCT）、直接及間接檢眼鏡眼底檢查、眼底照相檢查、眼底熒光血管造影檢查（fundus fluorescein angiography，FFA）、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）。黃斑中心視網膜厚度（central macular thickness，CMT）:黃斑中心凹1mm視網膜厚度（Cirrus HD-OCT，軟件版本為3.0）。FFA檢查方法:復方托品酰胺充分散瞳后，先行熒光素鈉皮試，確定皮試結果為陰性后，行20%熒光素鈉4mL靜脈注射，在進行靜脈給藥同時進行計時，7s后連續拍照。黃斑格柵樣光凝治療:采用氬離子激光機進行治療，波長532μm，綠光。方法用50～100μm光斑，能量100～200mW（光斑反應Ⅰ～Ⅱ級），光凝時間0.1s。玻璃體腔注射ranibizumab方法:所有患者術前常規行左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/d，共3d。術中行常規消毒鋪巾，患者面向上仰臥于手術臺上，5%聚維酮碘消毒術眼后行常規鋪巾，并用開瞼器打開術眼眼瞼，于患眼上方12∶00距離角膜緣4mm睫狀體平坦部行ranibizumab玻璃體腔內注射，注射時對準眼球中心進針，進針深度為6～8mm，緩慢推注藥物，注射劑量為0.05mL，拔出針頭用棉簽輕輕按壓注射部位，防止藥物返流，并予氧氟沙星眼膏包眼。指測眼壓正常，氧氟沙星眼膏包眼。所有納入研究的患者在治療前與治療后1、3、6mo完善最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（NCT）、直接及間接檢眼鏡眼底檢查、黃斑區OCT檢查。

視力評價標準:視力提高2行或以上為視力提高，下降2行或以上為視力下降，治療視力穩定或改善為治療有效。

統計學分析:采用的統計學軟件版本SPSS 19.0。本研究中計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗，計數資料用卡方檢驗，有序二分類資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組患者在治療前性別組成、年齡、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史等一般情況對比，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。兩組患者在隨訪結束時，聯合組患者療效明顯高于激光組，行秩和檢驗后得出差異具有統計學意義（P=0.037，表2）。激光組與聯合組在治療后，黃斑中心凹厚度均呈逐漸下降趨勢，治療后各時間點與治療前相比，差異均具有統計學意義（P＜0.05，表3）。兩組患者之間比較，治療后1、3、6mo，聯合組CMT均較激光組薄，差異有顯著統計學意義（P＜0.01，表3）。玻璃體腔內ranibizumab注射后，所有患者均無眼壓增高、感染性眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離、心腦血管意外等并發癥發生。

3　討論

結合本研究結果可以發現，在隨訪結束時聯合組視力明顯優于單獨治療組。單獨組在治療后黃斑中心凹厚度呈逐步遞減趨勢，聯合組在治療后1mo下降明顯，在治療后3、6mo較治療后1mo稍增厚。兩者之間對比，治療后1、3、6mo，聯合組黃斑中心凹厚度較單獨組明顯變薄。

表3　激光組與聯合組治療前及治療后黃斑中心凹厚度對比（±s，mm）

表3　激光組與聯合組治療前及治療后黃斑中心凹厚度對比（±s，mm）

注:P1:治療前與治療后6mo比較。

組別治療前治療后1mo治療后3mo治療后6moP1激光組387±31.54345±27.14331±34.19320±37.20＜0.01聯合組401±39.05248±31.20277±28.20289±33.70＜0. 0.0877＜0.01＜0.01＜0.01-01 P

研究顯示，血管生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）在糖尿病視網膜病變的進展中起到極其重要的作用，它主要是通過作用于內皮細胞的緊密連接蛋白，從而能破壞視網膜內屏障，導致血管滲漏，從而引起黃斑水腫的發生發展［5］。雷珠單抗作為抗VEGF藥物中的一種，主要作用于活化形式的VEGF-A，阻止VEGF-A與內皮細胞表面受體結合，減少內皮細胞分裂，從而減少新生血管生成［6］。彌漫性黃斑水腫主要是血-視網膜外屏障的破壞致毛細血管床的大面積彌漫性滲漏，一般無硬性滲出，但目前文獻顯示彌漫性黃斑水腫與局限性黃斑水腫并無明確定義［7-8］。黃斑區格柵樣光凝治療過程中產生的激光熱效應可破壞部分耗氧量大的光感受器，產生瘢痕組織，調整黃斑區血氧分配情況，增加內層視網膜血氧濃度，并使視網膜血管收縮，從而降低黃斑區毛細血管灌注壓，減少滲漏，同時瘢痕組織作用是血-視網膜外屏障，可促進彌漫性黃斑水腫的吸收；其次，激光治療封閉黃斑區及近黃斑區微血管瘤及擴張的毛細血管，從而減少血管內滲出；第三，激光斑形成屏障作用，防止中心凹外擴張的毛細血管滲漏至中心凹。

對于糖尿病黃斑水腫抗VEGF藥物使用指征，主要為以下幾個方面:（1）累積中心凹伴視力受損DME；（2）彌漫性水腫，中央視網膜厚度＞300μm，視力≤20/40的患者；（3）其他治療后水腫存在或復發。現部分研究顯示Eylea、bevacizumab、ranibizumab在治療糖尿病黃斑水腫時，當黃斑水腫波及黃斑中央時三種藥物均有效，當視力輕微下降時，無明顯差別，但當視力下降較多時，Aflibercept對視力提高更有效［9-10］。Nguyen等［11］研究顯示，對10例糖尿病性黃斑水腫患者行玻璃體腔內注射雷珠單抗（0.5mg）5次，注射時間點包括首次注射、注射后1、2、4、6mo再次注射，研究結果顯示，所有患者注射后第7mo，黃斑中心凹厚度明顯變薄，并伴有視力的明顯提升。在針對糖尿病性黃斑水腫的玻璃體液的分析中發現，其VEGF-A含量是明顯升高，且在黃斑區大面積滲漏的患者中其含量較小面積滲漏的患者明顯增高。因糖尿病性黃斑水腫發病較為復雜，單一行激光光凝治療并不能作用于糖尿病性視網膜病變的多種致病因素。部分聯合治療可作用于多種致病因素，控制病情，促進視力恢復及黃斑水腫消退。

姜虎林等［12］研究顯示，對30例單獨行雷珠單抗玻璃體腔內注射及30例雷珠單抗玻璃體腔內注射聯合黃斑區格柵樣光凝患者進行對比觀察發現，單純注藥組治療后4、8、12wk與治療前相比效果明顯，但治療后隨訪期間BCVA呈現下降趨勢，CMT呈現上升趨勢。聯合治療組治療后4、8、12wk治療后視力下降伴有黃斑水腫明顯消退，且隨訪期間療效保持平穩。

本研究中不足:（1）本研究樣本量較小，未結合DME水腫情況進行分類；（2）因雷珠單抗半衰期短，價格昂貴，本研究中未納入單獨治療組；（3）因地區患者經濟條件限制，且雷珠單抗價格較為昂貴，因此予雷珠單抗注射1次聯合激光治療。

綜上所述，黃斑區格柵樣光凝與聯合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫均能提高視力及改善黃斑水腫情況，但聯合治療效果明顯優于單純激光治療。在未來的臨床工作中，黃斑區格柵樣光凝聯合雷珠單抗治療可作為糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

1 Amos AF，McCarty DJ，Zimmet P.The rising global burden of diabetes and its complications:estimates and projections to the year 2010.Diabet Med 1997；14 Suppl 5:S1-85

2 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.Treatment techniques and clinical guidelines forphotocoagulationofdiabetic macular edema.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 2.Ophthalmology 1987；94（7）:761-774

3 Grant MB，Afzal A，Spoerri P，et al.The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy.Expert Opin Investig Drugs 2004；13（10）:1275-1293

4 Lee CM，Olk RJ.Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema.Long-term visual results.Ophthalmology 1991；98（10）:1594-1602

5 Stefanini FR，Badaro E，Falabella P，et al.Anti-VEGF for the managementofdiabeticmacularedema.JImmunolRes2014；2014:632307

6 Evoy KE，Abel SR.Ranibizumab:the first vascular endothelial growth factor inhibitor approved for the treatment of diabetic macular edema.Ann Pharmacother 2013；47（6）:811-818

7 Lang GE.Diabetic macular edema.Ophthalmologica 2012；227 Suppl 1: 21-29

8 Lee CM，Olk RJ.Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema.Long-term visual results.Ophthalmology 1991；98（10）:1594-1602

9 Brooks HJ，Caballero SJ，Newell CK，et al.Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1 in patients with diabetic retinopathyandcystoidmacularedemabeforeandafter intraocular injection of triamcinolone.Arch Ophthalmol 2004；122（12）: 1801-1807

10 Funatsu H，Yamashita H，Ikeda T，et al.Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema and other retinal disorders.Am J Ophthalmol 2002；133（4）:537-543

11 Nguyen QD，Tatlipinar S，Shah S M，et al.Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema.Am J Ophthalmol 2006；142（6）:961-969

12姜虎林，韓旭巍，張生奇，等.玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合黃斑格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫.國際眼科雜志2014；14（7）:1253-1256

Clinicalstudyofgridpatternlaser photocoagulation with Ranibizumab for diabetic macular edema

Jian-Dong Huang1，Zhen-Yu Song2

2015-11-03 Accepted:2016-02-22

diabetic retinopathy；diabetic macular edema；laser；ranibizumab

1（526300）中國廣東省肇慶市，廣寧人民醫院眼科；2（519000）中國廣東省廣州市，中山大學附屬眼科中心

黃建冬，畢業于中山大學，主治醫師，研究方向:白內障、眼底病的診斷及治療。

黃建冬.240673454@qq.com

2015-11-03

2016-02-22

Huang JD，Song ZY.Clinical study of grid pattern laser photocoagulation with Ranibizumab for diabetic macular edema. Guoji Yanke Zazhi（Int Eye Sci）2016；16（3）:493-495

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.23