曲安奈德聯合復方樟柳堿治療早期輕型視網膜中央靜脈阻塞的研究

范 俊，莫雄鈞，龍陟罡

·臨床報告·

曲安奈德聯合復方樟柳堿治療早期輕型視網膜中央靜脈阻塞的研究

范 俊，莫雄鈞，龍陟罡

Department of Ophthalmology，Ophthalmic Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545001，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China

Correspondence to:JunFan.DepartmentofOphthalmology，Ophthalmic Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545001，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China.314696912@qq.com

·AIM:Toexploretheclinicalsignificanceof triamcinoloneacetonidecombinedwithcompound anisodine hydrobromide injection for the treatment of mild（nonischemic）centralretinalveinocclusion（CRVO）in the early stage.

·METHODS:One hundred and sixteen eyes in 116 patients with non ischemic CRVO in early stage were randomly divided into four groups，group A，group B，group C，and group D.Divided by the completely random data method，each group had 29 eyes.Group A received no treatment.Group B was given compound anisodine hydrobromide injection in subcutaneous injection besides superficial temporal artery of the eye.Group C was injected with triamcinolone acetonide beside eyeballs and Group D was given triamcinolone acetonide combined with compound anisodine hydrobromide injection.In each group，we observed and recorded the best corrected visual acuity（BCVA，using EDTRS chart），bleeding，optical coherence tomography（OCT）scanning for central macularthickness（CMT），fundusfluorescence angiography（FFA）imaging check for the possibility of ischemic CRVO at 1，2，4，8 and 12wk respectively.The total curative effect after 3mo was being compared among the three groups.

·RESULTS:After 12 weeks'treatment，the mean BCVA was lower and the mean CMT was higher in group A than thosebeforethetreatment.ThemeanBCVAwas increased and the mean CMT decreased in group B，C and D after treated for 3mo.Comparing Group D with the rest groups，the variation of BCVA and CMT had statistical significance（P＜0.05）.The variation of BCVA and CMT had no statistical significance in the multiple comparison among group A，group B and group C（P＞0.05）.Ischemic CRVO was found in 8 cases of group A，6 cases of group B，5 cases of group C，and 2 cases of group D，and the difference was not statistically significant（χ2=4.361；P=0. 225）.Flame-shaped bleeding was found in 14 cases of group A，7 cases of group B，9 cases of group C and 4 cases of group D and the difference was statistically significant（χ2=8.821；P=0.032）.

·CONCLUSION:Thecombinationoftriamcinolone acetonideandcompoundanisodinehydrobromide injection has important clinical significance on protecting eyesight of patients to a greater degree and reducing ischemic CRVO in the early non ischemic stage.

目的：探討曲安奈德聯合復方樟柳堿注射液治療早期輕型（又稱非缺血型）視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）的臨床意義。

方法：將確診的早期非缺血型CRVO患者116例116眼，按照完全隨機數字法分成4組，每組各29眼，A組未給予治療，B組給予復方樟柳堿注射液患側眼的顳淺動脈旁皮下注射，C組給予曲安奈德注射液球周旁注射，D組給予曲安奈德與復方樟柳堿聯合用藥。在1、2、4、8、12wk觀察記錄每組的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）（EDTRS視力表）、出血情況、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）、眼底血管熒光造影（fundus fluoresecine angiography，FFA）檢查有否轉變成缺血型CRVO，累計各組3mo后的總療效做組間比較。

結果：治療后3mo與治療前相比，A組BCVA平均值下降，CMT平均值升高；B、C、D三組BCVA平均值均升高，CMT平均值均下降；D組與A、B、C組間兩兩比較，BCVA、CMT變化差異具有統計學意義（P＜0.05）；A、B、C組間兩兩比較，BCVA和CMT變化差異無統計學意義（P＞0.05）。發生缺血型CRVO者，A組為8眼，B組6眼，C組5眼，D組2眼，差異無統計學意義（χ2=4.361，P=0.225）?；鹧鏍畛鲅狝組為14眼，B組7例，C組9例，D組4例，差異有統計學意義（χ2=8.821，P=0.032）。

結論：曲安奈德聯合復方樟柳堿在治療早期非缺血型CRVO有重要的臨床意義，使患者的視力得到更大程度的保護，減少缺血型CRVO的發生。

視網膜中央靜脈阻塞；曲安奈德；復方樟柳堿；黃斑水腫；黃斑中心厚度

引用：范俊，莫雄鈞，龍陟罡.曲安奈德聯合復方樟柳堿治療早期輕型視網膜中央靜脈阻塞的研究.國際眼科雜志2016；16（3）:555-558

0　引言

視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）是一種常見的視網膜血管性疾病，發病率僅次于糖尿病性視網膜病變，其患病率和年齡呈正相關。流行病學表明CRVO患病率在30歲以上的患者占0.3%～0.5%，據估算CRVO患者在全球范圍內達到250萬人［1-2］。CRVO以視網膜靜脈迂曲擴張、出血、水腫滲出為特點，視力損害主要取決于阻塞與黃斑水腫的程度。目前針對CRVO的治療方法很多，并且取得了很好的效果，如激光與抗VEGF藥物的應用等，但這些治療方法大多是針對重型CRVO的治療，對早期非缺血型CRVO早期干預目前相關研究尚少。本研究主要利用曲安奈德有抗炎、抗VEGF的作用及復方樟柳堿的恢復視網膜血管舒縮功能、增加血液的管流量方面的作用，對不同的組別分別單獨用藥及聯合用藥給予治療，并觀察療效，究竟是單獨用藥還是聯合用藥對于治療早期輕型CRVO能起到積極的預防保護效果，目前尚不清楚。本研究的目的是探討曲安奈德聯合復方樟柳堿注射液在早期非缺血型CRVO的治療作用，盡最大可能來保護患者的視力。

1　對象和方法

1.1對象 選擇2013-01/2015-01我院眼科門診確診的早期非缺血型CRVO患者116例116眼，按照完全隨機數據法分成4組，對照組（A組）、復方樟柳堿治療組（B組）、曲安奈德治療組（C組）、曲安奈德聯合復方樟柳堿聯合治療組（D組），每組各29眼，年齡38～76（平均60.44±9.13）歲，其中男65例65眼，女51例51眼。病程2～4d，經FFA檢查確認為早期非缺血型CRVO，眼底表現散在的小片狀出血，靜脈輕微迂曲，小血管輕微擴張，管壁輕度熒光滲漏，黃斑淡薄熒光積存或無熒光積存，未見無灌注區，各組治療前黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）見表1，每位患者隨訪5次，在治療后1、2、4、8、12wk各一次，若在治療期間發現轉變成缺血性CRVO的患者，立即給予視網膜激光光凝術治療。各組之間年齡、性別、相關基礎疾病無統計學差異。

1.2方法 該試驗獲得醫院倫理委員會同意，且在患者及家屬知情下簽字后實施:（1）A組定期觀察，未予任何治療；（2）B組采用復方樟柳堿注射液給予患側眼顳淺動脈旁皮下注射，每次2mL，30d為1個療程，治療1療程；（3）C組給予曲安奈德注射液患側眼球周旁注射，每次注射1mL（40mg），每隔2wk注射1次，共2次給藥。具體操作為:患者平躺門診治療床上，按行內眼手術的要求消毒患側眼周皮膚，用一次性2.5mL注射器抽吸充分搖勻的曲安奈德注射液1mL（40mg），沿眶下緣外1/3與中1/3交界處進針，順著眶下壁緩慢往后推進至眶中壁（近眼球赤道部），同時囑患者上、下、左、右轉動眼球，再回抽針芯無回血，確認針頭沒有穿刺進鞏膜壁或者眼眶血管后緩慢推注藥液體，推藥完畢后用0.5%碘伏棉球消毒并壓迫進針口，5min后進針口無出血，無任何不適或并發癥后即可離院；（4）D組患眼采用曲安奈德與復方樟柳堿注射液聯合用藥，用藥量、用藥時間、用藥方法同B組及C組。在用藥后的1、2、4、8、12wk觀察記錄每組的最佳矯正視力、出血情況、光學相干斷層掃描檢查黃斑中心厚度、眼底血管熒光造影檢查有否轉變成缺血型CRVO。

療效判定標準:采用EDTRS視力表測最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），FFA檢查是否轉變為缺血性CRVO，OCT檢查及測量黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）。出血是否加重分為有效、無效:（1）有效:最佳矯正視力提高或者不變，FFA檢查為非缺血型CRVO，出血基本吸收，視網膜大靜脈基本無迂曲，視網膜血管壁滲漏不明顯，黃斑部輕微熒光積存，黃斑CMT變薄或基本不變。（2）無效:視力下降，黃斑水腫加重，視網膜火焰狀出血，FFA檢查顯示缺血性CRVO，黃斑CMT不同程度增厚。

統計學分析:采用SPSS 18.0統計學軟件包對結果進行處理，數值變量資料以均數±標準差（±s）表示，各組治療前后比較采用完全隨機設計的單因素方差分析中的SNK-q法與Bonferroni（B）法檢驗，分類變量資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

A組視力提高1～2行者2眼，視力不變者5眼，視力下降者22眼，有效率24.1%，無效率75.9%；發生缺血型CRVO者8眼，火焰狀出血者14眼。B組視力提高1～2行者7眼，視力不變者5眼，視力下降者17眼，有效率41.4%，無效率58.6%；發生缺血性CRVO者6眼，火焰狀出血者7眼。C組視力提高1～2行者6眼，視力不變者4眼，視力下降者19眼，有效率34.5%，無效率65.5%；發生缺血性CRVO者5眼，火焰狀出血者9眼。D組視力提高3行者2眼，提高1～2行者14眼，視力不變者3眼，視力下降者10眼，有效率65.5%，無效率34.5%；發生缺血型CRVO者2眼，火焰狀出血者4眼。四組患者的療效比較，有統計學差異（χ2=11.088，P=0.011），D組有效率明顯高于A組、B組、C組。四組患者治療后非缺血CRVO發生率比較，差異無統計學意義（χ2=4.361，P=0.225）。四組患者治療后發生火焰狀出血發生率比較，差異有統計學意義（χ2=8.821，P=0.032）。

各組治療前后BCVA及黃斑CMT平均值見表1，治療后四組患者的BCVA、CMT均通過正態性檢驗，組間整體比較（單因素方差分析）顯示:差異有統計學意義（F= 9.130，P=0.000）；組間兩兩比較（Bonferroni B法）顯示:D組和A組、B組、C組比較，均有顯著統計學意義（P＜0.01）。A組、B組、C組差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1　各組治療前后BCVA和CMT比較±s

表1　各組治療前后BCVA和CMT比較±s

注:A組:對照組；B組:復方樟柳堿治療組；C組:曲安奈德治療組；D組:曲安奈德聯合復方樟柳堿聯合治療組；治療前各組間BCVA、CMT比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后各組BCVA、CMT比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

指標組別眼數治療前治療后治療前治療后FP BCVAA組290.51±0.170.26±0.15 FP B組290.47±0.140.32±0.16 C組290.48±0.160.30±0.16 D組290.49±0.190.46±0.14 CMT（μm）A組29330.34±41.17398.31±45.65 0.3930.7589.1300.000 0.6970.55611.9920.000 29340.86±46.35333.24±41.14 B組29332.38±30.20367.06±42.30 C組29342.89±40.11383.59±44.66 D組

3　討論

既往大量的研究認為，CRVO的發病是多因素多機制共同作用下導致，其危險因素既有眼部的又有全身的，比如眼軸過短、青光眼、高眼壓、視網膜微小血管病變以及年齡、高血壓、糖尿病性視網膜病變、心血管疾病等［2］。另外高血脂導致血流黏度加大和血管內皮細胞的損傷，致使血液流速減慢，使得血栓加速形成，也與CRVO的發生相關，較年輕的CRVO患者可能與炎癥因素相關［3］。CRVO的眼底病變根據其病變分型的不同有不同的表現形態，主要是視網膜靜脈迂曲擴張、出血、視網膜滲出水腫、棉絨斑、無灌注區、黃斑水腫等；其基本的病理過程是受累及的靜脈迂曲擴張，管內血栓形成，靜脈血液回流阻力加大，毛細血管內壓力升高，導致毛細血管內液體從管內滲出，形成視網膜滲出水腫。另外，靜脈回流受阻也導致視網膜動脈血流減慢，對視網膜的供血不足致使視網膜組織缺血缺氧，從而導致無灌注區和一系列的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生，血-視網膜屏障的破壞［4］進一步加重視網膜的水腫和滲出，從而導致新生血管的形成和黃斑水腫（macular edema，ME）的發生。ME是嚴重威脅患者視力的重要因素，長期難治性的ME是導致CRVO中心視力丟失的重要原因［5-7］，CRVO另外一個并發癥是長期視網膜缺血缺氧導致虹膜新生血管，從而導致難治性新生血管性青光眼的發生。

有部分CRVO患者經治療后黃斑水腫明顯消退，但視力提高不明顯，可能的原因是由于缺血導致神經細胞死亡、視網膜出血、滲出及黃斑中心凹缺血等所致；另外長時間慢性黃斑水腫會導致嵌合體結構的改變，均阻礙視力的改善［8］。因此黃斑解剖結構的復位并不意味著黃斑功能的改善，為了避免視功能出現不可逆性的損害，顯示出CRVO早期治療的重要性［9］，因此在輕型CRVO的早期病變階段，本研究試著選用曲安奈德（Triamcinolone Acetonide，TA）聯合復方樟柳堿注射液聯合用藥積極干預治療，以期減少晚期并發癥，盡最大可能來保護患者的視力而做一些初步的嘗試。

TA是一種人工合成的糖皮質激素，具有非水溶性、時效長、在局部組織用藥吸收緩慢的特點，由于其半衰期長，作用時間可以持續2wk以上甚至更長。TA可以有效抑制花生四烯酸的代謝及VEGF的表達，使得毛細血管通透性降低，穩定血-視網膜屏障功能，減少視網膜的滲出等作用，能明顯減輕CRVO黃斑水腫的程度，保護黃斑部的組織細胞功能，提高視力［10-11］。復方樟柳堿注射液是一種復方制劑，主要成分為氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因，其主要作用是調整眼部植物神經活性，在不擴張血管的情況下能恢復血管舒縮運動功能，穩定眼缺血時血管活性物質于正常水平，能起到抗氧化作用，抑制炎癥及纖維增生，進一步保護了視網膜血管內皮細胞，促進視網膜滲出和水腫、出血和機化吸收［12］，促進視網膜血管血流動力學的改善［13］，增加視網膜血管的血灌注量［14］，增加對視網膜供血供氧而提高視力，兩者起到協同作用。近年來的研究證明，雖然玻璃體注射TA在治療黃斑水腫方面優于球周或者球后注射用藥，但是其引起白內障或者高眼壓副作用的風險高［15］，也有引起玻璃體腔出血、視網膜脫離及球內感染的風險。因此，TA球后注射可以避免球內注射帶來的各種風險，并且價格比抗VEGF藥便宜得多，可減輕患者的經濟負擔，易于患者接受。

本研究的療效觀察結果顯示，B、C、D三組對早期非缺血型CRVO均有效，D組聯合用藥效果在四個組中是最好的，對照組A組最差。對比B組與C組的觀察結果還發現，40歲以下患者對TA治療的療效比未用TA治療的患者要好，推測可能是與40歲以下患者的發病機制有關，推測炎癥為主要的發病原因；B、C、D三組患者大約治療10d后療效達到了峰值，在往后的治療中療效的增加趨于平緩；四組患者缺血型CRVO轉化率比較差異無統計學意義，可能是樣本量少的原因，但是D組的缺血型CRVO發生率大大低于其他三組。在本研究中，因患者例數少、治療時間短，結果的可靠性、遠期療效及安全性有待進一步研究。

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Research of triamcinolone acetonide with compoundanisodinehydrobromidefor mildcentralretinalveinocclusionin early stage

Jun Fan，Xiong-Jun Mo，Zhi-Gang Long

2015-11-25 Accepted:2016-02-23

centralretinalveinocclusion；triamcinoloneacetonide；compoundanisodine hydrobromide；macular edema；central macular thickness

（545001）中國廣西壯族自治區柳州市眼科醫院眼科作者簡介:范俊，主治醫師，眼科及眼科功能科副主任，研究方向:眼底病。

范俊.314696912@qq.com

2015-11-25

2016-02-23

Fan J，Mo XJ，Long ZG.Research of triamcinolone acetonide with compound anisodine hydrobromide for mild central retinal vein occlusion in early stage.Guoji Yanke Zazhi（Int Eye Sci）2016；16（3）:555-558

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.43