氧化應激調控細胞外基質代謝的研究進展

湯劍明 洪莉

[摘要] 機體遭受有害刺激引起活性氧簇（ROS）生成增加或抗氧化防御能力減弱時，可導致氧化-抗氧化失衡，引起氧化應激（OS）。OS可通過激活TGF-β1/Smad3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、JAK/STAT、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等一系列信號通路及其相關效應因子，造成組織器官細胞外基質（ECM）成分代謝及相關因子表達異常，參與骨關節、心血管、肝、腎等組織器官ECM代謝異常疾病的發生發展。目前關于OS和盆腔器官脫垂的關聯性的報道較少。

[關鍵詞] 氧化應激；細胞外基質；活性氧簇；纖維化

[中圖分類號] R713 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（a）-0036-05

Research advances in regulation of extracellular matrix metabolism by oxidative stress

TANG Jianming HONG Li

Department of Gynecology and Obstetrics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] The generation of reactive oxygen species increase and the ability of anti-oxidation decrease when the organism suffer from noxious stimulus， which can lead to oxidation-antioxidant imbalance and result in oxidative stress. Oxidative stress participate in the pathological process of ECM metabolism disorders of bones and joints， cardiovascular system and many other organs through TGF-β1/Smad3， MAPK/ERK， PI3K/Akt， JAK/STAT， Nrf2/ARE or Wnt/β-catenin pathways. The correlations between oxidative stress and ECM metabolism reported less at present.

[Key words] Oxidative stress； Extracellular Matrix； Reactive oxygen species； Fibrosis

細胞外基質（extracellular matrix，ECM）作為細胞之間的機械支持和連接結構，參與細胞之間的信號傳遞，ECM合成與降解異常可導致一系列疾病的發生發展。當機體遭受各種有害刺激時，體內抗氧化防御系統功能減弱、ROS產生過多，引起氧化/抗氧化失衡，導致氧化應激。氧化應激可影響ECM各組分代謝及相關因子表達，使ECM某種或某些成分過度積聚或降解，進而造成組織器官損傷和疾病的發生。在心血管、骨關節、肝、腎等疾病中均證實氧化應激所導致的ECM代謝異常參與疾病的發生發展[1-5]。最新研究[6-7]表明氧化應激及ECM代謝異常均與盆腔器官脫垂密切相關，但其ECM代謝異常是否由氧化應激所致，仍需進一步研究證實。本文通過對氧化應激與ECM代謝關系及其調控機制的最新研究進展作一綜述，為ECM代謝異常相關疾病的發病機制及防治研究提供依據。

1 氧化應激和抗氧化系統

氧化應激是指機體內ROS產生過多，超出其清除能力，導致氧化/抗氧化失衡，造成組織細胞損傷的一種狀態[8]。ROS是一類由O2- 衍生出來的氧自由基的總稱，主要包括超氧陰離子（·O2-）、羥自由基（·OH）、氫化氧基（·HO2）、過氧基（RO2）和烷氧基（RO）以及由O2-衍生出來的非自由基成分如過氧化氫（H2O2）等。線粒體是細胞內ROS的主要來源[5]，此外，生物體內酶促反應過程中也伴有ROS的產生。線粒體來源的超氧陰離子通過錳超氧化物歧化酶催化形成H2O2，在金屬離子存在的情況下，產生高反應性的羥自由基能通過Fenton和/或Haber-Weiss反應造成細胞內蛋白質、脂質和DNA損傷[9]。生理情況下，ROS的產生量很少，不引起機體病理改變，而過量的ROS則會導致氧化應激，引起一系列疾病和毒理作用[8]。機體存在由多種“抗氧化劑”組成的抗氧化系統，主要通過酶類和非酶類兩大抗氧化系統來抵御氧化劑的毒性作用，使ROS的產生和清除處于動態平衡狀態[10]。酶類抗氧化系統包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）、細胞色素氧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）等，微量元素銅、鐵、鋅、硒、錳、鎂參與構成這些酶的活性中心。非酶抗氧化系統主要有維生素C、維生素E、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿卜素等[8]。其中，GSH氧化還原系統、SOD和CAT在防御氧化應激損傷中起著重要作用。

2 ECM及其代謝相關因子

ECM是存在于細胞之間的動態網狀結構，由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質組成。這些大分子物質可與細胞表面的特異性受體結合，通過受體與細胞骨架結構直接發生聯系或觸發細胞內的一系列信號傳導而引起不同的基因表達，從而導致細胞的粘附、遷移、增殖和分化[11-12]。不同的組織ECM組成成分的種類和含量不同。在ECM各組分中，膠原蛋白主要為組織提供基本骨架及強度，蛋白聚糖和透明質酸主要維持水和狀態、力學特性以及建立與維持信號分子的濃度梯度以確保組織的發育、形式和功能[12-13]。若改變ECM中蛋白、透明質酸和蛋白聚糖等成分可能會使組織的性質和生物學功能發生變化，參與一系列疾病的病理過程。ECM的合成與降解受機體內多種酶和細胞因子的調節，以維持正常生理條件下ECM的動態平衡。調控ECM降解的酶主要有絲氨酸蛋白酶類、半胱氨酸蛋白酶類、天冬氨酸蛋白酶類和基質金屬蛋白酶類（MMPs）四大類，其中，MMPs被認為是最重要的一類。ECM中膠原的代謝主要取決于MMPs及其抑制劑TIMPs的動態平衡[8]。而細胞因子主要包括轉化生長因子-β（TGF-β）、基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）、血小板衍生因子（PDGF）和結締組織生長因子（CTGF）等。

3 氧化應激與ECM代謝異常相關疾病

3.1 骨關節ECM代謝異常疾病

多聚蛋白聚糖和膠原是構成軟骨細胞ECM的主要生物大分子[14]。研究[1]顯示關節退行性疾病患者體內抗氧化酶表達減少，ROS水平升高且胰島素樣生長因子（IGF-1）及其受體和MMPs表達上調，表明氧化應激是退行性骨關節炎和風濕性骨關節炎等骨關節退行性疾病發生發展的重要因素。致病因素所導致的氧化應激可通過調節PI3K/Akt信號通路使多聚蛋白聚糖生成減少、降解增加，關節軟骨膠原過度降解和表型表達改變，使關節軟骨含水量減少、彈性丟失，最終導致關節軟骨的損毀和關節功能的喪失[14-15]。

3.2 心血管ECM代謝異常疾病

研究證實，動脈粥樣硬化（AS）、高血壓病、缺血性心臟病等多種心血管疾病與氧自由基引起的氧化應激有關[12-13]。Zarkovic等[2]認為，氧化應激所致的脂質過氧化及其產物4-羥基壬烯醛（4-HNE）可使彈性蛋白合成與降解失衡，參與衰老和動脈粥樣硬化所致的血管壁重構。Essick等[16]研究表明，采用血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）處理小鼠，使ROS水平上升，MMP-2、MMP-9表達減少，TIMP1、TIMP-2表達增加，促進心機肥大與心室重塑。

3.3 腎臟ECM代謝異常疾病

腎臟ECM主要為透明質酸、層黏連蛋白和IV型膠原，ROS能破壞ECM合成和降解的平衡，引起腎小球基底膜增厚、系膜區增寬和間質纖維化[17]。在糖尿病高糖狀態下，過量的ROS可以使膠原蛋白、纖連蛋白等合成增加[18-19]。同時，高糖可以ROS為第二信使，上調系膜細胞內纖溶酶激活物抑制劑-1（PAI-1）的表達，而PA的表達卻得以下調從而使得系膜細胞降解ECM的能力降低，從而參與糖尿病腎病的發生發展[3]。

3.4 肺ECM代謝異常疾病

氧化應激反應能加劇氣道炎性反應，其中的氧自由基及活性氧可減弱黏膜功能，增強內皮滲通性，減弱內皮細胞的黏附性，影響細胞外基質的重建。Yao等[4]證實，SOD3可以通過抗氧化作用減少彈性蛋白酶的表達，抑制氧化損傷所致的彈性蛋白降解，緩解吸煙所致的慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺氣腫。且MMP-9在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液、痰液和血清中的含量增多，血清MMP-9濃度高于正常組，與FEV1、FEV1/FVC呈負相關[20]。此外，在肺纖維化患者組織研究中也發現，ROS生成增加，抗氧化物酶（GSH、SOD、CAT）表達水平明顯減少，MMP-2、3、7、8、9的表達水平增加[13，21]。

3.5 肝臟ECM代謝異常疾病

在慢性肝損傷時，TGF-β和PDGF表達增加，導致ECM合成大于降解，Ⅰ、Ⅲ型膠原表達增加，晚期出現降解障礙，而損傷后的ECM又能調節基質金屬蛋白酶的活性，進一步影響ECM代謝。Li等[5]研究表明，黃芪甲苷Ⅳ可通過清除ROS、上調GSH表達，抑制HSC活化及Ⅰ型膠原和纖連蛋白的表達，從而緩解肝纖維化。此外，氧化應激可增加TIMP1、TNF-α和TGF-β1表達，減少MMP-2的表達，使HA、LN及Ⅲ、Ⅳ型膠原表達增加，促進肝臟膠原沉積，導致纖維化[22-23]。

3.6 盆底支持組織ECM代謝異常

盆底支持組織ECM的組成成分有膠原蛋白（Collagen）、彈性蛋白（Elastin）、蛋白聚糖、層粘連蛋白和纖連蛋白等。Chen等[24]研究發現子宮脫垂患者子宮骶韌帶氧化應激相關線粒體融合蛋白Mfn2與Ⅰ、Ⅲ型前膠原蛋白呈負相關，提示氧化應激可通過影響膠原代謝參與子宮脫垂發生。Li等[7]的研究表明，恥骨宮頸筋膜中GPx1表達與CTGF和TGF-β1呈負相關，提示盆底支持組織抗氧化能力下降可下調膠原代謝調節通路TGF-β1-CTGF、抑制膠原代謝進而損傷盆底支持結構。有研究證實氧化應激能影響MMPs的表達[25]，但在子宮脫垂中尚無相關文獻。因此，氧化應激可能通過影響膠原、彈性蛋白等代謝導致ECM重構導致盆底支持結構生物力學完整性喪失。

4 氧化應激調控ECM代謝的機制

相關文獻提示多條細胞信號通路參與氧化應激調控ECM代謝和重構過程，其中TGF-β1/Smad3、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節蛋白激酶（MAPK/ERK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、酪氨酸蛋白酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT）、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等經典信號通路以及其相關效應因子發揮著重要作用。

4.1 TGF-β1/Smad3信號通路

TGF-β1/Smad3 信號轉導通路是調控機體組織纖維化的最重要機制之一。Hagler等[26]研究發現，ROS可通過激活TGF-β1/Smad3通路，增加CTGF和MMP-2的表達，促進ECM重構和纖維化，參與二尖瓣黏液瘤的發生發展。此外，ROS可通過啟動TGF-β1/Smad3 信號通路，激活下游的PAI-1，PAI-1 可抑制纖維酶原向纖維蛋白酶轉化，從而影響組織纖維化的過程[27]。

4.2 JAK/STAT信號通路

JAK/STAT 信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等很多重要的生物學過程，主要通過JAK2/STAT3通路實現[28-29]。有研究證實，ROS可激活JAK2/STAT3信號轉導通路，上調TGF-β1和纖維結合素的表達，影響ECM代謝，與糖尿病腎病有極其密切的聯系[19]。Huang等[30]研究顯示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通過減少ROS生成，抑制JAK2/STAT3信號通路減少Ⅳ型膠原及纖連蛋白的表達緩解腎小管上皮細胞肥大性增長。

4.3 PI3K/Akt 信號通路

PI3K/Akt 信號通路在ECM產生和降解過程中起到重要作用。ROS可通過激活PI3K/Akt 信號通路促進MMP-2的表達，從而激活HSC合成ECM[31]。Qin等[32]研究表明，ROS可通過激活PI3K/Akt信號通路，促進Ⅰ型膠原的表達，從而參與腎間質纖維化的病理過程。Yu等[33]研究顯示，通過醉茄素A處理兔軟骨細胞使ROS水平升高，激活PI3K/Akt通過，導致Ⅱ型膠原表達減少，而加用PI3K/Akt抑制劑LY294002處理后，膠原表達上升。同時，Zhang等[34]證實，氧化應激可通過調節PI3K/Akt信號通路抑制IGF-1的表達，減少軟骨細胞ECM蛋白聚糖的生成。提示氧化應激可通過PI3K/Akt通路影響ECM代謝，參與退行性骨關節炎的發生發展。

4.4 MAPK/ERK信號通路

Ras和MAPK/ERK激酶（MEK）等都可激活ERK，活化的ERK移位入胞核，參與調控一些轉錄因子和細胞周期蛋白D、E表達，導致HSCs增殖和表型改變，一些細胞因子和刺激活化MAPK后，把信號傳入細胞核，包括磷酸化和激活多個轉錄因子，引起一系列細胞應答，如增殖分化和對特定代謝途徑的調節。Yin等[15]研究表明，氧化應激可通過激活MAPK/ERK信號通路抑制IGF-1的表達，減少軟骨細胞ECM蛋白聚糖的生成。此外，ROS可通過激活MAPK/ERK信號通路上調TGF-β1，刺激血管平滑肌細胞表達與分泌MMP-9，調節ECM代謝[34]。

4.5 Nrf2/ARE信號通路

Nrf2/ARE信號通路是近年來被公認的機體抗氧化系統的核心機制。Oh等[35]研究表明，氧化應激狀態時，Nrf2/ARE通路活化，可抑制TGF-β/Smad信號通路，減少Ⅰ型膠原、纖連蛋白以及TIMPs和PAI-1的表達。此外，去乙酰化酶1（Sirt1）可通過激活Nrf2/ARE通路減少ROS生成，進而下調纖連蛋白和TGF-β1的表達，參與糖尿病腎病的發生[36]。而Nrf2敲除小鼠在紫外照射誘導氧化應激狀態下，MMP-9表達較野生型明顯增加[37]。

4.6 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt是一種細胞間分泌的糖蛋白，與細胞表面受體結合將信號傳至細胞內，減少β-catenin的降解并將之轉位到核內，與轉錄因子T細胞因子/淋巴增強因子相結合，改變目的基因的表達（如MMPs、c-MYC、cyclin Dl和CD44等），調節細胞的增殖和分化[38]。Hsu等[39]通過動物實驗發現，一氧化氮供體處理糖尿病模型小鼠，可通過下調內皮一氧化氮合酶，緩解糖尿病介導的氧化應激和氮化應激，抑制Wnt/β-catenin信號通路，減少纖連蛋白和TGF-β1的表達，進而減輕小鼠腎臟ECM聚積，緩解糖尿病腎病的發生。

5 小結與展望

ECM是細胞賴以生存的微環境，除了充當細胞附著場所及細胞之間的機械連接外，還具有重要的信號傳導功能。近年來關于ECM代謝異常在相關疾病發生發展中的研究較為深入，具體的研究內容也從ECM各組分表達的變化細致到相關分子機制的研究。上述研究證實，氧化應激可通過激活TGF-β1/Smad3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、 JAK/STAT、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等多條途經影響ECM各組分代謝及其相關因子表達異常，參與退行性骨關節炎、COPD、肺纖維化、肝纖維化、糖尿病腎病、動脈粥樣硬化、心室重塑、血管重構等多種疾病的發生發展，且與子宮脫垂的發病密切相關。其中最主要的是TGF-β1/Smad3 信號通路與Nrf2/ARE 信號通路，前者被ROS激活后促進ECM各成分的過度表達與積聚，后者則通過調節抗氧化能力對ROS所致ECM代謝異常起負向拮抗作用。因此，OS可通過多條通路調節ECM組成成分的生成與降解，影響細胞的生物學功能，造成組織器官功能異常。研究OS在ECM代謝的關系，可為ECM代謝異常相關疾病的發病機制研究提供理論依據，為其防治研究提供新的靶點。

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（收稿日期：2015-10-11 本文編輯：蘇 暢）