耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性及感染危險(xiǎn)因素分析

廉婕 蔡博濤 雷鑫星

[摘要] 目的 探討耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）耐藥現(xiàn)狀及其感染的危險(xiǎn)因素，為臨床合理使用抗生素及防控CRAB提供科學(xué)依據(jù)。 方法 回顧性調(diào)查廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2014年1～12月鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）感染的住院患者的臨床資料，分為碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動(dòng)桿菌（CSAB）組與CRAB組，將其對(duì)19種抗菌藥物的耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并應(yīng)用SPSS軟件分析CRAB醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 CSAB組對(duì)大多數(shù)抗菌藥物敏感率>90%，而CRAB組對(duì)大多數(shù)抗菌藥物耐藥率>90%，兩組對(duì)米諾環(huán)素和替加環(huán)素均沒有出現(xiàn)耐藥菌株；多因素Logistic回歸分析表明，入住ICU天數(shù)（OR = 2.771，95%CI：1.670～4.59）、使用抗菌藥物天數(shù)（OR = 1.076，95%CI：1.021～1.13）、使用呼吸機(jī)（OR = 4.627，95%CI：1.919～11.15）和使用碳青霉烯類抗生素（OR = 2.980，95%CI：1.033～8.59）是我院CRAB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 抗菌藥物選擇性壓力和外源性感染途徑在CRAB的產(chǎn)生和傳播中起到非常重要的作用，加強(qiáng)醫(yī)院多重耐藥菌感染管理，合理使用抗菌藥物，對(duì)減少CRAB感染具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌；抗菌藥物；耐藥性；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R517.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（a）-0109-04

Analysis of drug resistance and risk factors for infection of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

LIAN Jie1 CAI Botao1 LEI Xinxing2

1.Central Laboratory， Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China； 2.Cancer Center， Sun Yat-Sen University， Guangdong Province， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To investigate drug resistance and risk factors for infection of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii （CRAB）， moreover provide scientific basis for rational use of antibiotics in clinic and early prevention-control of CRAB infections. Methods Retrospective statistics were performed for the clinical data of inpatients with Acinetobacter baumannii infection in Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College （“our hospital” for short） from January 2014 to December 2014， patients were divided into CSAB group and CRAB group， and resistance to 19 antimicrobial agents were surveyed， also risk factors of CRAB were analyzed by SPSS. Results The sensitive rates of CSAB to most antimicrobial agents were up to 90%， while the resistant rates of CRAB to those drugs were up to 90%. No resistant isolate of these two groups was found to Minocycline and Tigecycline. Multivariate Logistic regression analysis revealed that days stayed at ICU （OR = 2.771， 95%CI： 1.670-4.59）， use of ventilator （OR = 1.076， 95%CI： 1.021-1.13）， days used of antimicrobial agents （OR = 4.627， 95%CI： 1.919-11.15） and use of carbapenem agents （OR = 2.980， 95%CI： 1.033-8.59） were independent risk factors for CRAB infection in our hospital. Conclusion Selective pressures of antimicrobial drugs and exogenous route of infection play an important role in the producing and spreading of CRAB， in that case， strengthen management of hospital on multi-drug resistant organism and rational use of antibiotics in clinic are significant to reducing CRAB infection.

[Key words] Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii； Antimicrobial agents； Drug resistance； Risk factor

目前，碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）感染形勢(shì)非常嚴(yán)峻，已被原衛(wèi)生部醫(yī)政司列為醫(yī)院多重耐藥監(jiān)測(cè)目標(biāo)菌。為進(jìn)一步了解CRAB的耐藥性及其感染危險(xiǎn)因素，本研究對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）感染的住院患者病例資料進(jìn)行回顧性分析，以期為提高CRAB的感染控制提出科學(xué)的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院2014年1～12月分離出AB的患者174例，其中CRAB感染98例（CRAB組），男68例，女30例，平均年齡（66.34±19.30）歲；碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動(dòng)桿菌（Carbapenem-sensitive Acinetobacter baumannii，CSAB）感染76例（CSAB組），男55例，女21例，平均年齡（51.99±22.82）歲，均剔除同一患者多次分離的重復(fù)菌株及定植菌株。

1.2臨床資料收集

本研究所收集的患者臨床資料包括生命體征、意識(shí)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病（慢性肺部疾病）、介入性診療措施（手術(shù)、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管等）、輸血情況、抗菌藥物治療情況、腎上腺糖皮質(zhì)激素使用情況和血清清蛋白水平等。

1.3菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)方法

所有菌株均以美國BD 公司Phoenix100全自動(dòng)微生物分析儀鑒定到種，必要時(shí)采用法國梅里埃公司ATB-Expression半自動(dòng)細(xì)菌分析儀補(bǔ)充鑒定。藥敏試驗(yàn)采用BD Phoenix100革蘭陰性細(xì)菌配套藥敏試驗(yàn)復(fù)合板，包括阿米卡星、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、美洛培南、左氧氟沙星、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、四環(huán)素和復(fù)方新諾明共17種抗菌藥物；米諾環(huán)素和替加環(huán)素采用K-B紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，藥敏紙片購自英國Oxide公司，批號(hào)為1671167（米諾環(huán)素）和1710986（替加環(huán)素）。以大腸埃希菌ATCC 25922和銅綠假單胞菌ATCC 27853為藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株。藥敏結(jié)果按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）2013版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，替加環(huán)素結(jié)果參照美國食品和藥物管理局（FDA）標(biāo)準(zhǔn)（敏感≥16 mm，中介13～<16 mm，耐藥<13 mm）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析對(duì)進(jìn)行CRAB醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況

CRAB對(duì)米諾環(huán)素和替加環(huán)素沒有出現(xiàn)耐藥菌株，而對(duì)其余17種抗菌藥物耐藥率均>90%；CRAB均為多重耐藥菌株（Multidrug-resistant Acinetobacter baumauii，MDRAB），且大部分為泛耐藥菌株（Extensively drug-resistant Acinetobacter baumauii，XDRAB）；CSAB對(duì)阿米卡星、氨芐西林/舒巴坦、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星、米諾環(huán)素和替加環(huán)素敏感率均>90%；兩組合計(jì)總敏感率顯示，AB對(duì)米諾環(huán)素和替加環(huán)素敏感率最高，為72%和91.7%，且未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，對(duì)其余17種抗菌藥物敏感率均<50%，主要集中在20%～45%。見表1。

2.2 CRAB感染危險(xiǎn)因素分析

將是否為CRAB感染作為應(yīng)變量，各種感染有關(guān)的因素作為自變量，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示患者入住ICU天數(shù)、使用抗菌藥物天數(shù)、輸血、使用呼吸機(jī)、使用碳青霉烯類抗生素和使用腎上腺糖皮質(zhì)激素與CRAB感染顯著相關(guān)（P < 0.05）。見表2。

將單因素分析中P < 0.05的變量行進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，入住ICU天數(shù)（OR = 2.771， 95%CI：1.670～4.59）、使用抗菌藥物天數(shù)（OR = 1.076， 95%CI：1.021～1.13）、使用呼吸機(jī)（OR = 4.627，95%CI：1.919～11.15）和使用碳青霉烯類抗生素（OR = 2.980， 95%CI：1.033～8.59）是我院CRAB 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 CRAB感染多因素Logistic回歸分析

注：ICU：重癥監(jiān)護(hù)室；CRAB：碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌

3 討論

AB是醫(yī)院感染的主要致病菌之一，對(duì)濕熱、紫外線、化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)抵抗力，可導(dǎo)致呼吸道感染、血流感染、泌尿系感染和手術(shù)部位感染等[1]。MDRAB近年來耐藥率不斷上升以及XDRAB的比例不斷加重，給臨床上感染的治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。碳青霉烯類抗生素可以與多種青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，并且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而成為治療MDRAB的首選藥物[2]。但隨著此類抗生素的大量使用，CRAB不斷增加，2009 年CHINET數(shù)據(jù)顯示AB對(duì)亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為43.3%和41.9%[3]，2010年該數(shù)據(jù)為34.3%和35.6%[4]，2011年該數(shù)據(jù)為33.8%和32.9%[5]，2012年該數(shù)據(jù)為34.6%和26.8%[6]，呈逐年降低趨勢(shì)。本研究中，我院AB對(duì)亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為42.5%和41.4%，略高于全國平均水平。

藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明我院AB對(duì)多種常用抗菌藥物存在較低敏感率，均<50%；與CSAB比較，CRAB對(duì)大部分抗菌藥物的敏感率均明顯下降，這是因?yàn)镃RAB耐藥機(jī)制復(fù)雜且有多種耐藥機(jī)制共存，使得細(xì)菌易發(fā)生多重耐藥甚至泛耐藥[7]。

同時(shí)，本研究還應(yīng)用紙片擴(kuò)散法測(cè)試了AB對(duì)米諾環(huán)素和替加環(huán)素的耐藥率，結(jié)果顯示，無論是CRAB還是CSAB，均對(duì)這兩種抗菌藥物表現(xiàn)良好的敏感性，未出現(xiàn)耐藥菌株，特別是CRAB對(duì)替加環(huán)素的敏感率高達(dá)87.4%，與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致[8-9]，提示該類藥物可作為我院CRAB感染的首選藥物。替加環(huán)素是米諾環(huán)素、四環(huán)素的衍生物，由于克服或限制了細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生的外排泵和核糖體保護(hù)兩種主要耐藥機(jī)制，從而具備廣譜、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)于臨床常見多重耐藥菌感染有非常好的療效[10]。

CRAB感染與多種因素有關(guān)，包括介入性導(dǎo)管留置時(shí)間、抗菌藥物使用情況、免疫抑制劑使用情況等[11]。各醫(yī)院診療習(xí)慣不同且收集數(shù)據(jù)的基線不同，導(dǎo)致了類似報(bào)道的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有所差別，如趙鳳容等[12]等報(bào)道入住ICU、接受侵入性操作、兩種及以上抗菌藥物序貫使用或聯(lián)合使用均為MDRAB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；池細(xì)俤等[11]報(bào)道氣管切開和使用呼吸機(jī)是MDRAB醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素；汪群智等[1]報(bào)道分離出AB前28 d內(nèi)碳青霉烯類抗生素使用、入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分≥20分是AB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Anunnatsiri等[13]研究表明，AB定植、住院時(shí)間延長（達(dá)15 d）、入住ICU、插管（包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管）、機(jī)械通氣、既往接受抗菌治療（尤其接受2種以上藥物治療的患者）、重癥感染（APACHE Ⅱ評(píng)分達(dá)24分）是MDRAB感染的高危因素。

本研究中的多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，入住ICU天數(shù)（P = 0.000）、使用抗菌藥物天數(shù)（P = 0.007）、使用呼吸機(jī)（P = 0.001）、使用碳青霉烯類抗生素（P = 0.043）是我院CRAB 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chaulagain等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在ICU的各種引流管中，AB檢出率高達(dá)70%，醫(yī)務(wù)人員手的AB檢出率則為23%，因此ICU是AB感染的高發(fā)病區(qū)，入住ICU時(shí)間越長，暴露于醫(yī)源性感染環(huán)境的可能性越大。使用呼吸機(jī)的患者CRAB感染率較高，這可能與呼吸機(jī)的濾氣裝置及通氣管道被污染有關(guān)[15-17]；同時(shí)，此類侵入性醫(yī)療操作可破壞機(jī)體的正常防御功能，為細(xì)菌的入侵打開門戶，引起相應(yīng)部位的感染[18-20]。

需注意的是，AB為條件致病菌，定植率高，Herndndez-Torres等[21]報(bào)道CRAB的臨床分離株有23.8%屬于定植株；本研究在收集病例資料時(shí)也發(fā)現(xiàn)有臨床分離的AB為定植菌的現(xiàn)象，并將這部分資料剔除，以期結(jié)果數(shù)據(jù)更具說服力。但對(duì)于臨床治療而言，AB的定植也是感染的重要危險(xiǎn)因素，在機(jī)體免疫力低下時(shí)易發(fā)生內(nèi)源性感染，同樣需要引起臨床醫(yī)生的重視。

綜上所述，抗菌藥物選擇性壓力（碳青霉烯類抗生素的使用及抗生素使用天數(shù)）是CRAB內(nèi)源性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)，外源性感染途徑，如入住ICU和使用呼吸機(jī)，在CRAB的產(chǎn)生和傳播中也起到非常重要的作用。因此，規(guī)范各科室尤其是重癥監(jiān)護(hù)室的醫(yī)院多重耐藥菌感染管理，加強(qiáng)對(duì)細(xì)菌耐藥性變遷的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，合理使用抗菌藥物，對(duì)減少CRAB感染具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 汪群智，周華，周建英.亞胺培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的危險(xiǎn)因素及耐藥性分析[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2013，25（9）：1053-1057.

[2] 劉海波，朱光發(fā).鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分佈及多重耐藥危險(xiǎn)因素分析[J].臨床肺科雜志，2015，20 （4）：658-660.

[3] 張小江，徐英春，俞云松，等.2009年中國CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國感染與化療雜志，2010， 10（6）：441-446.

[4] 習(xí)慧明，徐英春，朱德妹，等.2010年中國CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J]中國感染與化療雜志，2012，12（2）：98-103.

[5] 張輝，張小江，徐英春，等.2011年中國CHINET不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國感染與化療雜志，2013，13（5）：342-348.

[6] 張輝，張小江，徐英春，等.2012年中國CHINET不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國感染與化療雜志，2014，14（5）：392-397.

[7] 溫國輝.從ICU繼發(fā)感染者不同標(biāo)本中分離鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性分析[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（14）：2049-2053.

[8] 葉春幸，馬真，卓宋明.鮑曼不動(dòng)桿菌的院內(nèi)感染及耐藥性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（14）：116-120.

[9] 王亞華，祝永明，吳曉燕.銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分布和耐藥性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（16）：20-23.

[10] 王輝，俞云松，王明貴.替加環(huán)素體外藥敏試驗(yàn)操作規(guī)程專家共識(shí)[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，36（7）：584-587.

[11] 池細(xì)俤，高世華，陳家龍，等.多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素[J].中國感染控制雜志，2014，13（9）：534-537.

[12] 趙鳳容，陸水英，張秀渝.多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（10）：1310-1312.

[13] Anunnatsiri S，Tonsawan P. Risk factors and clinical outcomes of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteria at a university hospital in Thailand [J]. Southeast Asian J Trop Med Public Health，2011，42（3）：693-703.

[14] Chaulagain BP，Jang SJ，Ahn GY，et al. Molecular epidemiology of an outbreak of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii carrying the ISAbal-bla （OXA-51-like）genes in a Korean hospital [J]. Jpn J Infection Dis，2012，65（2）：162-166.

[15] 萬曉珍.改變ICU病房結(jié)構(gòu)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)感染的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（36）：172-174.

[16] 周德明，陳藝璇，陳勇，等.ICU患者病原菌分布及耐藥性分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（33）：100-102.

[17] 曹廣科，趙玉良，李之海，等.霧化吸入阿米卡星治療鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的效果和安全性分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（32）：66-68.

[18] 賴智雙，陳愉生，石松菁，等.內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究[J].中國感染控制雜志，2010，9（1）：10-14.

[19] 梁小剛，楊梅芬，趙英，等.2009-2010年我院肺部感染病原菌分布與耐藥性分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（9）：57-59.

[20] 湯金紅，胡梅，夏紅芳，等.2013年臨床常見病原菌分布及耐藥性分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（33）：47-49.

[21] Herndndez-Torres A，Garcia-Vdzquez E，Yague G，et al.Carbapenem and multidrug-resistant Acinetobacter baumannii colonisation /infection：epidemiology and factors associated to Infection [J]. Med Clin（Barc），2010，135（9）：389-396.

（收稿日期：2015-10-21 本文編輯：任 念）