不同時間應用丙種球蛋白治療川崎病的療效分析

吳展帆 胡湘

[摘要] 目的 探討不同時間應用靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）治療川崎病的臨床療效。 方法 整群選擇2004年1月—2015年6月間該院收治的99例川崎病患兒根據IVIG的時間分為A組（1～5 d，n=22）、B組（5～10 d，n=48）、C組（>10 d，n=29），比較各組治療后實驗室指標及丙種球蛋白無反應發生率及冠脈病變發生率。 結果 三組患兒治療后血CRP、血沉及血小板比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；A組患兒丙種球蛋白無反應發生率明顯高于B組、C組，差異有統計學意義（P<0.05）；C組患兒冠脈病變發生率明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 川崎病發病5-10 d靜脈應用丙種球蛋白治療時患兒的丙種球蛋白無反應發生率及冠脈病變發生率均相對較低。

[關鍵詞] 川崎病；丙種球蛋白；冠狀動脈瘤

[中圖分類號] R725.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）02（a）-0120-03

Analysis of Curative Effect of the Application of Gamma Globulin at Different Times in Treatment of Kawasaki Disease

WU Zhan-fan， HU Xiang

Pediatrics， The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou， Guangdong province， 510000 China

[Abstract] Objective To discuss the clinical curative effect of the application of intravenous immunoglobulin （IVIG）in treatment of Kawasaki disease. Methods 99 cases of children with Kawasaki disease treated in our hospital from January 2004 to June 2015 were selected and divided into group A（1～5 d，n=22）， group B （5～10 d，n=48）、and group C （>10 d，n=29） according to the IVIG times， after treatment ， the laboratory index ， the incidence of gamma globulin non-response and the incidence of coronary artery lesions of the three groups were compared. Results After treatment， the differences in the blood CRP， erythrocyte sedimentation rate and platelet between the three groups were not statistically significant （P>0.05）； the incidence of gamma globulin non-response in group A was obviously higher than that in group B and group C， and the difference was statistically significant （P<0.05）； the incidence of coronary artery lesions in group C was obviously higher than that in the group A and group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The incidences of gamma globulin non-response and coronary artery lesions are relatively low by the application of IVIG on the 5-10d after onset of Kawasaki disease.

[Key words] Kawasaki disease； Gamma globulin； Coronary aneurysm

川崎?。↘awasaki Disease， KD）目前已超過風濕熱成為引起兒童后天獲得性心臟病的最常見的原因，且近年來發病率有不斷上升的趨勢[1]。本病是一種由免疫介導引起的、累積中小動脈的急性血管炎綜合征，其最主要的危害是可損傷冠狀動脈并引起冠狀動脈瘤或擴張，嚴重時可引起心肌梗死，因此對患兒的生命健康造成嚴重威脅[2]。KD的發病原因目前尚未完全闡明，治療上靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）可縮短KD的發熱時間、降低冠狀動脈瘤發病率，但是目前對于IVIG的最佳用藥時間尚未達成一致意見。整群選擇2004年1月—2015年6月間，該研究通過對比研究，探討不同時間靜注丙種球蛋白治療川崎病的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選擇2004年1月—2015年6月間該院兒科住院的99例KD患兒，其中男性58例，女性41例，年齡0.5～8.2歲，平均（2.7±0.9）歲，均符合川崎病的診斷標準[3]：①持續發熱≥5 d；②有不定型皮疹的表現；③口腔出現口唇潮紅、口腔咽部黏膜充血等表現；④雙側眼結膜充血；⑤四肢末端出現手足硬性水腫等急性期變化，恢復期出現甲床皮膚移行處膜樣脫皮表現；⑥急性期患兒頸部出現非化膿性淋巴結腫大。符合其中5項或者4項+病程中發現冠狀動脈瘤即可診斷為KD。排除合并先天性心臟病的患兒以及接受過阿司匹林或IVIG治療過的患兒。根據IVIG治療不同時間將1～5 d應用的22例患兒納入A組，包括男12例，女10例，年齡平均（2.8±0.8）歲，5～10 d應用的48例患兒納入B組，包括男28例，女20例，年齡平均（2.9±1.2）歲，>10 d應用的29例患兒納入C組，包括男18例，女11例，年齡平均（2.7±1.0）歲，三組患兒性別、年齡等臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法及分組

患兒均給予維持水電解質及酸堿平衡等對癥治療，合并感染者予抗感染治療，口服阿司匹林（國藥準字H13023635）50～80 mg/（kg·d），維持6～8 周。聯合單次靜脈滴注丙球蛋白（國藥準字S10970081），1 g/（kg·d）。

1.3 觀察指標

①實驗室指標包括血清C反應蛋白（CRP）、血沉及血小板計數；②丙種球蛋白無反應發生率及冠脈病變發生率。其中丙種球蛋白無反應指IVIG治療48 h后患兒體溫仍未將至38.5℃以下；冠脈病變判斷標準為超聲心動圖顯示冠脈內膜異常；冠脈徑線≥2.6 mm（3歲以下），≥3.0 mm（3～9歲），≥3.4 mm（9～14歲）；冠狀動脈局部內徑>4 mm。

1.4 統計方法

使用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，3組間采用方差分析進行均數的比較，計數資料采用（n，%）表示，采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒實驗室指標比較

3組患兒治療后血CRP、血沉及血小板比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。

表1 三組患兒實驗室指標比較

2.2 3組患兒丙種球蛋白無反應及冠脈病變發生率比較

A組患兒丙種球蛋白無反應發生率明顯高于B組、C組，差異有統計學意義（P<0.05）；C組患兒冠脈病變發生率明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表2。

表2 3組患兒丙種球蛋白無反應及冠脈病變發生率比較[n（%）]

注：丙種球蛋白無反應性，A組與B組、C組比較，χ2 分別為4.865、3.659，P<0.05，B組與C組比較，χ2 =0.001，P>0.05；冠脈病變，A組、B組與C組比較，χ2 分別為3.716、6.639，P<0.05，A組與B組比較，χ2 =0.011，P>0.05。

3 討論

川崎病最早在1967年由日本學者報道，全身中小血管非特異性的炎性反應是其主要病理改變。KD的病因及發病機制目前尚未完全闡明，但一般認為感染因素參與本病的發生[4]。KD發病急性期單核/巨噬細胞參與的高度激活的免疫系統可損害患兒的血管內皮細胞，造成血管炎性損害及血管內皮功能紊亂[5]。冠狀動脈是受損最為嚴重的部位，且冠脈受損最易在年齡幼小的患兒發生，容易繼發引起血栓、冠脈狹窄和心肌梗死等嚴重并發癥，甚至可以引起患兒猝死。因此KD也成為目前兒童后天獲得性心臟病的最常見的原因。

阿司匹林是KD治療的首選藥物，靜脈注射丙種球蛋白因具有緩解臨床癥狀、縮短病程、減少冠脈病的確切作用，近年來臨床治療KD多選擇阿司匹林聯合IVIG方案[6]。丙種球蛋白治療KD的作用主要包括：首先，丙種球蛋白能夠與血管壁上的受體競爭性的結合，從而減少血管壁上免疫復合物的沉積，使血管炎性損傷得以減輕；另一方面，丙種球蛋白可促使可溶性循環性免疫復合物發生結構變化從而使其溶解性被改變，使其容易被巨噬細胞吞噬，進而起到抑制Ⅲ型變態反應的作用；第三，丙種球蛋白還可抑制B淋巴細胞的活性從而對抗體的產生起到抑制作用，并直接對抗毒素損傷組織細胞的過程[7-8]。目前對于IVIG的應用時機尚未達成一致意見，一般多認為應該再發病后10d內進行IVIG治療，且7 d內效果可能更好[9]。國內有研究[10]認為早期（5 d內）使用IVGG治療KD可以使炎癥反應得到迅速的控制，并使冠脈狀動病變的程度減輕，對疾病的早日康復有利。該研究根據患兒應用IVIG治療的時機以1～5 d、5～10 d、>10 d進一步分組，發現三組患兒治療后血CRP、血沉及血小板等實驗室指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；另一方面，A組患兒丙種球蛋白無反應發生率明顯高于B組、C組，差異有統計學意義（P<0.05）；C組患兒冠脈病變發生率明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P<0.05），說明發病5 d內應用IVIG患兒容易出現丙種球蛋白無反應，從而可能需要再次治療，其原因可能與過早用藥對川崎病免疫機制的影響有關。而10 d后用藥的患兒依然可以取得較好的臨床效果，但是可能發生冠脈病變的風險加大。因而，在KD發病5～10 d應用IVIG治療的患兒其丙種球蛋白無反應發生率及冠脈病變發生率均相對較低。不過該研究研究樣本量有限，觀察時間較短，尚需要進一步大樣本的研究。

綜上所述，在川崎病發病5～10 d靜脈應用丙種球蛋白治療時患兒的丙種球蛋白無反應發生率及冠脈病變發生率均相對較低，這也可能是IVIG治療的較好時機。

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（收稿日期：2015-10-21）