藥物發現史中典型案例在本科藥物化學教學中的運用

楊亞軍，羅世英，呂小華，劉鈺瑜

藥物發現史中典型案例在本科藥物化學教學中的運用

楊亞軍，羅世英，呂小華，劉鈺瑜

（廣東醫科大學，廣東湛江524023）

藥物化學是藥學本科生學習過程中較難學習和掌握的課程。隨著教學改革的全面推進，藥物化學的教學方法也應該進行適當調整。結合藥物化學教學實際，嘗試將代表藥物發現史中的典型案例引入課堂教學當中，旨在提高藥物化學的教學質量與效果。

藥物化學；本科；典型案例；藥物發現史

藥物化學是藥學本科專業的一門專業主干課程，是連接化學與生命科學的橋梁學科，其內容涉及發現與開發新藥、設計和合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與生物體大分子之間的相互作用及其規律等。由于藥物化學與無機化學、有機化學、藥理學和藥物分析學等其他學科聯系緊密，且知識面廣，知識點多，所以藥物化學是藥學本科生普遍較難掌握的一門課程。

興趣是探索未知世界、獲取知識的原動力，因此，對于科學性與實用性強的課程，更需要采取合適的方法調動學生的學習興趣。目前，案例教學法能夠活躍學習氣氛，被認為是一種積極的教學方法[1]。然而，在教學實踐過程中，當教師引用案例時，學生興趣盎然；在講解藥物結構、理化性質和藥物作用時，學生索然無味。因此，如何選用高質量的教學用案例？如何在適當的時機運用合適的案例講解藥物化學知識？這些問題才是藥物化學教學過程中激發學生學習興趣的關鍵。在授課過程中，通過藥物發現史的介紹，能夠增強教學內容的真實性，有助于提高教學效果[2]。基于此，筆者在講授藥物化學結構時靈活運用代表藥物發現史中的經典案例，并結合藥理作用進行分析，在輕松愉快的氣氛中幫助學生理解和掌握代表藥物，收到了良好的教學效果，現介紹如下。

1　通過藥物發現史中的典型案例理解代表藥物

筆者在選取代表藥物發現史中的典型案例時，主要參考各種與藥物發現史相關的書籍，代表性參考用書有蘇懷德編寫的《藥物研究史選講》、高宣亮主編的《藥物史話》、Hany A.El-Sheny編寫的《Drug discovery》、Jie Jack Li編寫的《Laughing gas，viagra，and lipitor：the human stories behind the drugs we use》、博伊姆勒編寫的《藥物簡史——近代以來延續人類生命的偉大發現》、許士凱主編的《藥物發現史》等。在藥物化學教學過程中，通過講解代表藥物發現史中的典型案例，往往能收到事半功倍的教學效果。現選取筆者使用的兩個案例，詳述如下：案例一：患者，女性，年齡35歲。3個月前，因工作關系到某陌生城市居住，出現入睡困難、多夢、早醒、易醒等癥狀，白天頭暈，記憶力下降，心煩氣躁，每日如此。診斷：睡眠障礙。藥物治療：地西泮（安定）。治療半月左右，患者來院，訴睡眠尚可，每日早上固定時間起床，頭暈癥狀消失，心情恢復平靜。又過了一周，該患者因飲食不當致使胃病復發，遂自行去藥店購買西咪替丁服用，結果早上未能按時起床，接連數日上班遲到，白天昏昏欲睡，感覺無精打彩。患者再次來院，醫生將西咪替丁更換為奧沙西泮，患者從此早上能按時起床，身體恢復正常。

問題：作為藥師，你認為醫生用藥是否正確？為什么？為何服用西咪替丁后患者嗜睡？醫生調整用藥是否合理？

案例分析：在20世紀50年代，羅氏公司成立了一個課題組，篩選比巴比妥類鎮靜催眠藥的作用更強和不良反應更小的鎮靜催眠藥，合成3 000個相關的化合物，終于在1957年發現了第一個苯二氮卓類鎮靜催眠藥——氯氮卓，于1960年應用于臨床。后來發現，氧和脒結構并非活性所必需的部分，因此合成出結構更為簡單的化合物地西泮。1963年，地西泮上市，因其安全范圍較大，在鎮靜催眠藥市場幾乎完全取代巴比妥類藥物。地西泮主要在肝臟中代謝，主要發生1位去甲基反應和3位羥化反應，3-OH進一步與葡萄糖醛酸結合排出體外（見圖1）。因此，該醫生的處方是合理的。西咪替丁是肝藥酶抑制藥，與地西泮同時服用，可減緩其代謝，延長其作用時間，故該患者不能按時起床，且白天地西泮仍舊發揮藥效，故影響其精神狀態。對于該患者，可選用替馬西泮或奧沙西泮，因此，該醫生調整用藥是合理的。

授課心得：本案例在前一章節學習結束時，指導并安排學生預習。通過對該案例的學習，不僅使學生理解了苯二氮卓類鎮靜催眠藥物的結構特點，還有助于學生理解合理選擇臨床用藥的依據，并有助于提高學生的學習興趣和解決問題的能力。此外，該案例也說明執業藥師的藥學服務在臨床實踐中具有重要的指導意義。

案例二：患者，女性，年齡65歲。半夜誤將云香祛風止痛酊滴入眼中，因劇烈刺痛用自來水沖洗，仍感覺不適，用紙巾不時擦拭，次日晨，眼睛紅腫，難以睜眼，視力模糊，分泌物增多。醫院門診醫生先用2%鹽酸普魯卡因注射液滴入眼中，再用大量生理鹽水沖洗，囑患者回家后用地塞米松滴眼液和氯霉素眼膏繼續治療。

問題：醫生為何使用普魯卡因？請分析普魯卡因的組成結構和作用特點。

案例分析：早在1532年，人們就知道秘魯人通過咀嚼南美洲的古柯葉來止痛。1860年尼曼從此樹葉中提取到一種生物堿晶體，即為可卡因。將可卡因完全水解或部分水解，得到水解產物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧甲酯，麻醉作用減低或完全消失。由此可見，苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起著重要的作用，而羧酸甲酯則與麻醉作用無關。根據這一發現，對可卡因的結構進行了各種改造，在1904年合成了具有優良麻醉作用的普魯卡因。從此，局部麻醉藥開始了一個新的歷程（見圖2和表1）。普魯卡因的結構由3個部分組成：親脂部分（氨基苯甲酰胺酯）+連接部分[O（與作用強度和持續時間有關）與二碳鏈（與藥效與毒性有關）]+親水部分（含叔胺結構的氨代烷基酯）。

授課心得：普魯卡因的發現及脂類局麻藥的發展過程，提供了從剖析活性天然產物分子結構入手進行藥物化學研究的一個經典例證。該案例著眼于天然藥物來源的先導化合物的發現及其結構的研究與改造，從而通過結構分析與簡化尋找藥效更強和毒副作用更低的基本結構。這也是藥物化學的重要內容。一方面通過發現新藥的過程激發學生的學習熱情，另一方面加強學生認識學習藥物化學的主旨是理解“結構決定理化性質，進而決定其藥理作用”的意思。此外，通過該案例的學習，有助于引導學生理解局麻藥的構效關系和臨床用藥原則。

2　結語

以學科知識為主的傳統藥物化學教學模式已不能適應現代教學的需求，案例式教學法運用了“授之以魚，不如授之以漁”的教學理念[3]。將藥物發現史中的經典案例作為課程導入內容，在授課之初講授課程內容的同時，介紹生動有趣的代表藥物發現史，將教學內容融入案例情景，引導學生探究案例背后的專業知識，真正實現教學相長，在藥物化學教學過程中化繁為簡，提高了教學效果。事實上，筆者這種通過藥物發現史中的經典案例開展藥物化學教學，在教學實踐過程中普遍受到了學生的歡迎。這種講授方式既能增強學生對知識的理解，又能啟發學生心智，增強記憶，更有益于師生的交流。

圖1　地西泮體內代謝示意圖

圖2　簡化可卡因的結構發現普魯卡因過程的示意圖

表1　普魯卡因的發現歷程（按發現年代先后排序）

[1]李曉坤.案例式教學法在藥物化學教學中的應用[J].中國外資，2013（5）：270.

[2]張慶柱.運用藥物發現史典故，提高藥理學課堂教學效果[J].中國藥理通訊，2007，24（4）：57-58.

[3]黃險峰，丁淑敏，宋國強.案例式教學在藥物化學教學中的實踐與探索[J].廣州化工，2016（2）：201-202.

G424.1

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1671-1246（2016）20-0071-02