自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療61例病毒性角膜基質炎的療效分析

吳絲雨+廖桂儀+黃心瑜+陳冉冉+畢燕龍

摘 要 目的：觀察自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療難治性病毒性角膜基質炎的臨床療效。方法：回顧性分析2013年6月—2015年12月我院確診和收治的61例難治性病毒性角膜基質炎患者的臨床資料。對這些患者，給予自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液并采用逐漸減量、長期使用的方式治療，同時給予長期輔助口服抗病毒藥治療。定期隨訪患者的視力、角膜水腫及渾濁情況、眼壓，并進行角膜內皮細胞鏡、角膜熒光素染色和眼前節(jié)反應等指標檢查。結果：治療前患者的平均視力為（0.15±0.12），角膜中央直徑2 mm范圍內的平均角膜厚度為（652±116）μm，平均眼壓為（17.8±2.5）mmHg。治療3個月后，患者的眼部癥狀和體征均明顯好轉，平均視力為（0.58±0.35），角膜中央直徑2 mm范圍內的平均角膜厚度為（557±61）μm，平均眼壓為（15.4±3.6）mmHg，平均角膜內皮細胞密度為（2 453±559）個/mm2，臨床總有效率為90.2%。結論：自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療難治性病毒性角膜基質炎的療效確切。

關鍵詞 病毒性角膜基質炎 地塞米松 阿昔洛韋滴眼液

中圖分類號：R988.1； R772.22 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2016）21-0003-03

The clinical effects of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone for the treatment of herpetic stromal keratitis

WU Siyu*， LIAO Guiyi， HUANG Xinyu， CHEN Ranran， BI Yanlong**（Department of Ophthalmology， Tongji Hospital affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the curative effect of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone in the treatment of herpetic stromal keratitis （HSK）. Methods： The data from 61 patients （61 eyes） diagnosed as HSK in our hospital from June， 2013 to December， 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with homemade mixed eye drops by the way of gradual reduction of dose and long-term use and meanwhile were given anti-virus drugs as adjuvant treatment for a long time. Their observational indexes such as vision， corneal edema， corneal opacity， intraocular pressure， corneal endothelium， corneal fluorescein staining and the reaction of ocular anterior segment were regularly followed up. Results： The average eyesight， the average corneal thickness within 2 mm of the central corneal diameter and the average intraocular pressure were （0.15±0.12）， （652±116） μm and （17.8±2.5） mmHg before treatment and （0.58±0.35）， （557±61） μm and（15.4±3.6） mmHg 3 months after treatment， respectively. The eye symptoms and signs of the patients were significantly improved and the total clinical effective rate reached to 90.2% 3 months after treatment. Conclusion： The homemade mixed eye drops in the treatment of HSK possess exact efficacy.

KEY WORDS herpetic stromal keratitis； dexamethasone； aciclovir eye drops

病毒性角膜基質炎是一種嚴重的感染性眼病，目前已成為我國主要的致盲眼病之一，其發(fā)病率和致盲率均在角膜病中位居首位[1]。病毒性角膜基質炎患者中有相當部分的患者會經傳統(tǒng)治療無效或疾病未有效緩解，他們的角膜病變可反復發(fā)作，造成角膜溶解或瘢痕化，最終可能導致失明，嚴重影響生活質量[2-3]。本研究納入一組經傳統(tǒng)治療3個月及以上無效的難治性病毒性角膜基質炎患者，采用自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療，結果顯示療效顯著，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院于2013年6月—2015年12月共確診和收治了61例難治性病毒性角膜基質炎患者，所有患者均為單眼發(fā)病，其中男27例、女34例，年齡21 ～ 56歲，平均35歲。首診時，患者患眼視力為0.02 ～ 0.1的有39眼（63.9%），0.12 ～ 0.3的有15眼（24.6%），>0.3的有7眼（11.5%）；病程>3個月的有39眼（63.9%），>4個月的有12眼（19.7%），>5個月的有7眼（11.5%），>6個月的有3眼（4.9%），其中病程最短的為3月余，最長的為2年；首次發(fā)病的有29眼（47.5%），復發(fā)的有32眼（52.5%），其中復發(fā)者的復發(fā)次數為1 ～ 5次，平均3次；未經治療的有4眼（6.6%），經抗病毒藥阿昔洛韋滴眼液（商品名“正大捷普”，規(guī)格8 mg/8 ml）治療3個月及以上無效或疾病未有效緩解的有15眼（24.6%），經阿昔洛韋滴眼液聯(lián)合妥布霉素地塞米松滴眼液[商品名“典必殊”，規(guī)格（妥布霉素15 mg+地塞米松5 mg）/5 ml]治療3個月及以上無效或疾病未有效緩解的有23眼（37.7%），經阿昔洛韋滴眼液聯(lián)合氟米龍滴眼液（商品名“氟美童”，規(guī)格5 mg/5 ml）治療3個月及以上無效或疾病未有效緩解的有19眼（31.1%）。

對患者，根據其病史、癥狀、體征和輔助檢查結果確定診斷。疾病復發(fā)患者既往都有病毒性角膜基質炎患病史，復發(fā)前有誘發(fā)因素，如發(fā)熱、感冒、過度勞累等，癥狀和體征都符合病毒性角膜基質炎的臨床表現(xiàn)。

1.2 治療方法

首診時，將地塞米松粉劑5 mg倒入并混勻于阿昔洛韋滴眼液（商品名“正大捷普”，規(guī)格8 mg/8 ml）中，阿昔洛韋的濃度為0.1%、地塞米松的濃度為0.062 5%，囑患者用其滴患眼治療，4 ～ 6次/d。待患者疾病癥狀減輕（平均1周后），滴眼次數降至3次/d，之后逐漸減少到隔日滴眼1次。維持治療數周后，降低皮質激素濃度，即以地塞米松粉劑2.5 mg和阿昔洛韋滴眼液配制滴眼液（阿昔洛韋濃度為0.1%、地塞米松濃度為0.031 25%），用其隔日滴眼1次治療，依疾病情況持續(xù)數周。滴眼對癥治療時間至少持續(xù)1個月，同時給予口服抗病毒藥阿昔洛韋片（200 mg/片，3次/d、2片/次）治療半年。

首診時對患者做淚液分泌試驗。淚液分泌不足者，加用人工淚液潤眼液（商品名“眼舒康”，規(guī)格5 mg/5 ml）治療。

1.3 隨訪

首診后3 d復診，然后每周復診1次至1個月，1個月后每月復診1次至半年左右。

每次復診時檢查患者的視力、結膜充血情況、角膜水腫情況、眼壓、角膜瘢痕情況，進行角膜熒光素染色檢查，并通過光學相干斷層掃描成像儀（德國Carl Zeiss Meditec公司，Visante OCT）測量角膜中央直徑2 mm范圍內的角膜厚度。隨訪3個月后還對患者進行角膜內皮細胞鏡（日本KONAN公司，NONCON ROBO）檢查，以觀察其角膜內皮細胞密度。

1.4 療效判定標準[4]

治愈：治療后，患者的病毒性角膜基質炎各癥狀（畏光、流淚、疼痛、異物感）消失，角膜水腫消失，角膜渾濁消失，角膜中央直徑2 mm范圍內的角膜厚度在正常值范圍內，視力恢復至病前。顯效：治療后，患者的疾病癥狀基本消失，稍有刺激癥狀；角膜中央直徑2 mm范圍內的角膜厚度、角膜內皮細胞密度趨于正常；視力顯著提高，雖未恢復至病前，但對日常工作和生活已無影響。有效：治療后，疾病癥狀改善，角膜中央直徑2 mm范圍內的角膜厚度、角膜內皮細胞密度有一定程度的改善；視力有所提高，但未恢復至病前，且對日常工作和生活有一定影響。無效：治療后，疾病癥狀沒有明顯改善、甚至加重。臨床治療總有效率（%）=（有效例+顯效例+治愈例）/總例數×100%。

2 結果

2.1 療效

患者接受自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療后，眼刺激癥狀明顯減輕，角膜水腫、角膜混濁、角膜瘢痕消退或好轉，視力有不同程度的提高，具體療效如下：

視力：治療前平均為（0.15±0.12），治療2周后平均為（0.25±0.15），治療1個月后平均為（0.4±0.25），治療3個月后平均為（0.58±0.35）。

角膜中央直徑2 mm范圍內的角膜厚度：治療前平均為（652±116）μm，治療2周后平均為（621±102）μm，治療1個月后平均為（589±87）μm，治療3個月后平均為（557±61）μm。

眼壓：治療前平均為（17.8±2.5）mmHg，治療2周后平均為（16.9±2.9）mmHg，治療1個月后平均為（16.1±3.2）mmHg，治療3個月后平均為（15.4±3.6）mmHg。

角膜內皮細胞密度：治療3個月后，所有患者的角膜水腫均消退，但僅54例患者的角膜內皮細胞密度可測，平均為（2 453±559）個/mm2，余下7例患者的角膜內皮細胞密度無法測出。

治療3個月后的分析顯示，共治愈37眼（60.7%）、顯效11眼（18.0%）、有效7眼（11.5%）、無效6眼（9.8%），臨床治療總有效率為90.2%。

對伴有干眼癥癥狀者，使用潤眼液治療后干眼癥癥狀有效緩解。潤眼液的活性成分為幾丁糖和透明質酸鈉，不含防腐劑，刺激性較小。

2.2 復發(fā)率

隨訪1 ～ 1.5年，發(fā)現(xiàn)復發(fā)3眼，復發(fā)率為5.5%。

2.3 不良反應

治療過程中未見患者發(fā)生明顯的不良反應。隨訪期間，患者的眼壓均在正常范圍內，無繼發(fā)性細菌感染例，也無繼發(fā)性青光眼例。

3 討論

單純皰疹病毒對神經組織和來源于外胚葉的上皮細胞有較強的親和性，感染角膜后能潛伏于三叉神經和角膜內[5]，當機體免疫力下降時易致角膜感染復發(fā)，因此病毒性角膜基質炎的病程長，并可嚴重損害患者的視力[6]。

對病毒性角膜基質炎，局部及全身使用抗病毒藥治療是基礎[7-8]，能選擇性地作用于單純皰疹病毒感染的細胞，競爭性地抑制病毒DNA的合成，阻止病毒的生長、繁殖。臨床上常用的是鳥苷類抗病毒藥，它們進入感染的細胞后會經病毒激酶誘導生成三磷酸化物，由此競爭性地抑制病毒DNA聚合酶與病毒DNA的結合，終止病毒DNA鏈的延長，抑制病毒的合成[9]。阿昔洛韋是現(xiàn)使用最廣的鳥苷類抗病毒藥，也是目前治療病毒性角膜基質炎的首選用藥。對于反復發(fā)作的病毒性角膜基質炎患者，建議予以預防性治療，即長期口服阿昔洛韋片以減少疾病復發(fā)[10]。

目前公認病毒性角膜基質炎是一種由單純皰疹病毒及其病毒抗原引起的CD4+ T細胞介導的免疫病理性疾病[11-12]。皮質激素除有抗炎、抗毒素作用外，還具有抗免疫作用，能抑制宿主的抗原-抗體反應，抑制炎性細胞因子的產生，穩(wěn)定溶酶體膜，減輕炎癥反應及組織損傷，減少角膜瘢痕及新生血管形成，為恢復透明角膜創(chuàng)造條件。對長期的頑固性炎癥，可使用地塞米松治療，其能通過抑制毛細血管和成纖維細胞的增生、抑制膠原蛋白黏多糖的合成及肉芽組織的增生而防止組織粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥[13]。

Knickelbein等[14]的研究指出，使用皮質激素治療病毒性角膜基質炎利大于弊，若再聯(lián)合抗病毒藥治療可明顯縮短疾病病程，大大縮短基質炎癥的持續(xù)時間[15]。不過，該研究顯示，抗病毒藥治療僅在病毒復制期有效[14]，而皮質激素使用不當會有嚴重的副作用，如延緩角膜上皮或基質愈合、促使膠原酶溶解、刺激病毒復制、有繼發(fā)青光眼和并發(fā)白內障的危險性，甚至可造成角膜穿孔，故不提倡長期使用。換言之，藥物治療時機的選擇十分關鍵。

對病毒性角膜基質炎，傳統(tǒng)療法采用阿昔洛韋滴眼液和地塞米松滴眼液分別滴眼治療，滴眼頻率高達8 ～ 12次/d，影響患者的治療依從性。這兩種滴眼液理論上要求間隔5 ～ 10 min使用，單滴地塞米松易刺激病毒復制和增殖，增加疾病復發(fā)或感染的危險。

本研究使用自制阿昔洛韋地塞米松滴眼液治療病毒性角膜基質炎，可有效減少患者的滴眼次數，提高治療依從性。同時，由于此自制滴眼液的地塞米松濃度可調（自0.062 5%降至0.031 25%），便于根據治療進展作相應調整，與濃度固定的傳統(tǒng)療法相比，可大大降低繼發(fā)青光眼的危險性。

總之，使用自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液能有效治療難治性病毒性角膜基質炎。若患者伴有干眼癥癥狀，還可選用不含防腐劑的人工淚液潤眼液治療，能有效緩解干眼癥癥狀。

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