艾拉莫德致不良反應分析

林惠嬋　陳江華　劉　娟（廣東省中醫院藥學部廣州510120）

艾拉莫德致不良反應分析

林惠嬋陳江華劉娟（廣東省中醫院藥學部廣州510120）

目的：了解艾拉莫德（Iguratimod）致不良反應（ADR）發生的特點與相關因素。方法：檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據、Pubmed、Embase、Web of Science2008年1月～2015年7月收錄的有關艾拉莫德致ADR文獻，篩選出符合原衛生部ADR診斷標準的文獻52篇，共4683例，并進行分類、統計與分析。結果：艾拉莫德致ADR發生率約為14.14％（662例/4683例），以消化系統為主要臨床表現的ADR發生率最高，共604例，約占12.9％，如上腹部不適，轉氨酶升高，消化道潰瘍。血液系統次之，218例（約占4.7％），如白細胞、血小板、淋巴細胞減少，血紅蛋白下降等。少數患者出現皮膚皮疹，瘙癢癥狀，感染，間質性肺炎等癥狀。結論：臨床應用艾拉莫德致ADR發生率較高，注意給藥前做好檢查，并加強對ADR的監測，及時對癥處理，調整給藥用量，確保用藥安全。

艾拉莫德 藥品不良反應 合理用藥

艾拉莫德屬于臨床上治療風濕以及類風濕性關節炎應用較為廣泛的新型非甾醇口服抗炎藥物之一，可對COX-2進行選擇性抑制，同時能對T細胞進行調節，具有一定程度的自身免疫調節功效[1]。有研究報道表明，艾拉莫德具有減少患者炎癥反應，阻止炎性細胞因子、腫瘤壞死因子、淋巴細胞與免疫球蛋白在患者體內分泌的作用[2]。與臨床上其他抗風濕藥物對比，它擁有起效快、療效顯著、不良反應發生率較低等優點[3]。此外，艾拉莫德作為一種新型的抗風濕藥物（DMARD），主要作用是有效緩解慢性關節炎、自身免疫性疾病所致的關節損傷以及患者自身免疫異常，在干擾炎性細胞因子以及免疫球蛋白的產生方面具有顯著效果。它臨床上可應用于風濕與類風濕性關節炎、干燥綜合癥等疾病治療，應用較廣泛，臨床上針對該藥不良反應的研究報道增多。本文通過收集分析該藥不良反應（Adverse drug reaction，ADR）的研究報道，旨在明確并掌握其不良反應。

1　資料和方法

1.1資料來源：通過檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方電子期刊全文數據庫、Pubmed、Embase、Web of Science 2008～2015年收錄的有關艾拉莫德（Iguratimod）致ADR文獻，檢索詞為“艾拉莫德”或“iguratimod”，并將研究同一病例的不同期刊重復報道以及對不良反應未作研究分析的文獻進行排除，其中選取的符合原衛生部藥物ADR診斷標準的文獻共52篇，包括4683例。

1.2研究方法：嚴格根據世界衛生組織（WHO）ADR監測中心制定的ADR予以分類，分別將患者的年齡、病種、用藥劑量與方法、ADR累及器官或系統及臨床表現及病情轉歸等情況進行統計分析。

2　結果

2.1患者年齡與病種分析：所有患者年齡為21～65歲，男性1759例，女性2924例。其中類風濕性關節炎3521例，風濕性關節炎964例，銀屑病198例。

2.2用藥劑量及給藥方法：艾拉莫德的用藥劑量為前4周25mg/d；后4周50mg/d，一天兩次。給藥方法：口服。服藥期間密切觀察患者不良反應發生情況，同時及時給予對癥治療。

2.3患者不良反應發生情況分析：所有患者中有662例發生ADR，發生率約為14.14％，根據患者臨床表現給予分類并統計占比情況，見表1。

表1　ADR牽連器官/系統以及患者臨床表現

2.4ADR的處理及轉歸：對發生ADR的662例患者均給予調整用藥方式和對癥治療處理，所有患者癥狀好轉；其中1例出現一氧化碳中毒，1例出現一側視網膜出血，均及時對癥處理，癥狀好轉。

3　討論

2011年8月，中國食品藥品監督管理局批準江蘇先聲藥業集團有限公司開發的艾拉莫德片劑用于治療成人活動性類風濕關節炎。治療結果發現艾拉莫德除了具備有效抑制患者機體內IL-1、IL-6以及TNF等細胞因子與免疫球蛋白產生的作用，還可對COX-2進行抑制，不會對COX-1造成影響。有研究報道表明，艾拉莫德片抑制COX-2的IC50與吲哚美辛相比，前者是后者的60倍。此外，與既往的DMARDs對比，具有明顯的起效快、療效顯著、不良反應發生率更低等優勢，應用于其他DMARDs藥物治療無效的患者有明顯的臨床療效。迄今為止，全球范圍內公認的治療類風濕性關節炎具有顯著療效的藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、羥氯喹（HCQ）以及柳氮磺吡啶（SASP），上述三種藥物也是治療自身免疫性疾病的常用藥，有較高的安全性[4]。近年來，國內研究者通過一項多中心隨機雙盲陽性藥物平行對照臨床研究分析了艾拉莫德應用于活動性RA治療臨床療效以及安全性，結果顯示艾拉莫德在RA的治療中具有顯著療效，不良反應較小[5]。

艾拉莫德主要治療機制是通過對γ干擾素（IFNγ）、IL 1、IL 6、TNFα等細胞因子以及Ig M、Ig G的分泌產生進行有效抑制，從而達到改善患者關節癥狀的目的。研究者Tanaka等人的報道表示艾拉莫德的作用機制主要是通過對COX-2進行抑制，達到抗炎效果。此外，艾拉莫德能有效增加骨生成核心轉錄因子Osx的表達，從而促進骨細胞的生成。其也可通過對成骨細胞分化進行刺激，同時對破骨細胞生成進行干擾，從而在骨代謝過程中起到骨合成作用，達到從多種途徑發揮抗風濕效果的目的。國內外該藥物聯合其他藥物已用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、銀屑病、干燥綜合征等等[6]。

艾拉莫德主要不良反應多為血液系統與消化系統疾病，包括消化不良，腹部不適486例，轉氨酶升高472例，白細胞減少，血小板減少，血紅蛋白下降及貧血200余例，消化道出血26例，另外皮疹54例。所以若患者合并有肝臟損害或存在明確的乙型肝炎以及丙型肝炎血清學指標陽性需謹慎使用。同時，用藥前后患者需每月接受ALT檢查，檢查時間間隔需根據患者具體情況而定。若患者在用藥過程中出現ALT升高現象，則需嚴格根據合理調整劑量或直接停止治療的原則：①若ALT水平為正常值上限的2～3倍，則可在實時監測狀態下繼續給予艾拉莫德治療，但劑量需減少至25mg/d。②若ALT水平為正常值上限的3～4倍，且在減少劑量后ALT仍維持在正常值上限的2～3倍，則需立即停藥，同時加強護肝治療并進行密切觀察。此外，若患者存在活動性胃腸疾病需謹慎使用，并叮囑患者一旦出現黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，需立即通知醫生并及時去醫院診治，若確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，則馬上停止用藥，同時給予對癥治療處理。部分患者服藥后出現白細胞、血小板下降以及免疫球蛋白水平下降，其中艾拉莫德可有效降低鼠B細胞中由脂多糖（LPS）刺激產生的免疫球蛋白M（IgM）以及經由LPS與白細胞介素-4（IL-4）誘導產生的（IgG），同時對由T細胞刺激產生的B細胞中IgM和IgG生成進行有效抑制，并降低SCIDHuRAg（人RA聯合重癥免疫缺陷）小鼠血清中高濃度IgG水平，這提示了艾拉莫德主要是在作用于RA患者血漿中免疫球蛋白，進一步發揮治療效果。

綜上所述，艾拉莫德屬于一種新型抗風濕藥物，臨床研究表明具有良好的治療作用，但在臨床治療前應嚴格完善各項檢查，包括血液檢驗等。同時，對患者進行密切觀察，發現問題及時給予處理，盡量降低ADR的發生率。若患者出現ADR癥狀，應及時停藥并給予對癥治療處理，最大限度上保障患者治療安全，維護患者的利益。

[1]滕佳臨，呂良敬，鮑春德，等.艾拉莫德治療類風濕關節炎多中心隨機雙盲安慰劑對照研究[J].中華風濕病學雜志，2007，11（8）：462-465.

[2]張卓莉.類風濕關節炎診斷中的又一里程碑：美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯盟類風濕關節炎分類標準正式發表[J].中華風濕病學雜志，2010，14（10）：717-718.

[3]丁從珠，汪悅，王紅，等.來氟米特和甲氨蝶呤聯合糖皮質激素治療類風濕關節炎不良反應的臨床分析[J].中華風濕病學雜志，2010，14（4）：252-255.

[4]李秋霞，古潔若.艾拉莫德對小鼠成纖維細胞分泌膠原的影響[J].醫學研究雜志，2009，38（10）：44-47.

[5]蔣葉，呂偉，余書勤，等.艾拉莫德對脂多糖激活大鼠肺泡巨噬細胞系TNFα產生及NF-κB活性的抑制作用[J].藥學學報，2006，41（5）：401-405.

[6]陳思曾，郭永剛.艾拉莫德、吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽單用和聯合治療惡病質[J].中華實驗外科雜志，2011，28（5）：720-722.

R 969.3

B

1672-8351（2016）11-0142-02