呋喃鬼臼毒素衍生物及其抗腫瘤活性研究

成偉華，牛聰，孫強穩，陳虹，鄒忠梅

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京100193；2.原子高科股份有限公司，北京102413；3.武警總醫院醫務部，北京100039；4.武警8720部隊醫院藥械科，無錫214000；5.武警后勤學院生藥學教研室，天津300309）

論著

呋喃鬼臼毒素衍生物及其抗腫瘤活性研究

成偉華1，2，牛聰3，孫強穩4，陳虹5，鄒忠梅2

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京100193；2.原子高科股份有限公司，北京102413；3.武警總醫院醫務部，北京100039；4.武警8720部隊醫院藥械科，無錫214000；5.武警后勤學院生藥學教研室，天津300309）

目的：獲得抗腫瘤活性更強的鬼臼毒素衍生物。方法：以鬼臼毒素為起始原料，通過把取代呋喃和鬼臼毒素拼接，設計并合成5個4β-N-取代呋喃鬼臼毒素衍生物，目標產物的結構通過1H-NMR，13C-NMR和HRMS的確證，同時采用MTT法評價新化合物對HeLa，K562和K562/A02的細胞毒活性。結果：合成的5個化合物均具有確切的細胞毒活性，其中化合物7c和11b對于耐藥腫瘤細胞K562/A02的活性明顯優于陽性對照依托伯苷。結論：把取代呋喃連接到鬼臼毒素可以增加抗腫瘤活性。

鬼臼毒素；結構修飾；抗腫瘤活性.

癌癥嚴重威脅人類的健康和生命，已成為人類第一位的致死性病因，現有的腫瘤化學治療藥物存在療效低、毒性大、難于吸收、價格昂貴及易于產生耐藥性等缺點，因此，全球每年投入大量的人力及物力尋找和開發防治癌癥的新藥［1］。鬼臼毒素是從鬼臼屬（Dysosma）植物中分離得到的具有顯著抗腫瘤活性的芳基四氫萘類木脂素內酯。由于鬼臼毒素的毒性較大在應用上受到很大的限制，此后經過結構修飾合成得到鬼臼毒素衍生物依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26），并成為抗腫瘤臨床藥物［2］。但它們在實際臨床使用中卻常常受到限制，其中最主要的問題是水溶性差和存在骨髓抑制等毒副作用［3-4］。構效關系研究表明保留反式內酯環的基礎上，C-4位是比較有效的修飾位點，C-4位可以通過氧、硫、氮原子來連接。一般而言，以氮原子連接的衍生物的活性都比較好，而4β-氮取代鬼臼毒素衍生物對多種人類癌細胞株顯示出比VP-16還要高的抗癌活性［5-7］。為進一步尋找更為高效和低毒的抗腫瘤新藥，本研究分析鬼臼毒素類化合物構效關系，在保留C-4位取代基的β構型及內酯環的反式取向的基礎上，集中在C-4位上設計合成了一系列4β-氮取代鬼臼毒素衍生物，其結構經1H-NMR，13C-NMR和HRMS的確證，并經MTT法篩選了該類衍生物的體外抗腫瘤和抗多藥耐藥活性。

1　儀器與方法

1.1儀器與試劑熔點測定儀：Fisher-Johns熔點儀（溫度計未校正）。核磁共振光譜用BRUKERBRUKER ARX-600型核磁儀測定，采用CDCl3為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內標，偶合常數（J）以赫茲（Hz）為記錄單位。高分辨質（HR-ESI-MS）在Quattro MicroTM API（Waters，Milford，MA）質譜儀上測定，比旋光度在Perkin-Elmer 241 MC旋光儀上于室溫（25℃）測定，光源選擇鈉燈D線。薄層色譜（TLC）（GF254，0.5 mm，青島產），柱層色譜硅膠：60-100目，100-200目，200-300目均為青島海洋化工廠產品，薄層層析硅膠：GF 254（青島海洋化工廠）。MQX-200酶標儀：Bio-Tek.Instruments Inc.，USA。鬼臼毒素（98%）購自南京青澤醫藥科技開發有限公司。若無特殊說明，實驗試劑均為市售化學純或分析純，未經說明沒有另外純化。

1.2合成路線本路線采用糠醇為起始原料，首先在冰醋酸條件下與R2NR3發生Mannich反應生成N-取代呋喃中間體，然后經過氧化生成N-取代呋喃甲醛中間體3a-3c（圖1），該中間體在常溫條件下與4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素發生反應后，再經還原反應生成目標化合物7a-7c和11a-11b（圖2）。

圖1　化合物3a-3c的合成路線Fig 1 Synthesis of com pound 3a-3c

圖2　化合物7a-7c， 11a-11b的合成路線Fig 2 Synthesis of com pound 7a-7c， 11a-11b

合成中間體4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素采用在三氟乙酸條件下，鬼臼毒素與疊氮化鈉發生取代反應制得中間體4β-疊氮基-4-脫氧表鬼臼毒素，中間體4β-疊氮基-4-脫氧表鬼臼毒素在10%Pd/C催化下被甲酸銨還原為4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素［8-9］。

1.3合成實驗

1.3.1鬼臼毒素類衍生物中間體的合成

1.3.1.1 4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素10的合成：將鬼臼毒素8（4.14 g，10 mmol）溶于50 mL干燥二氯甲烷中，小心加入NaN3（2.60 g，40 mmol）攪拌使其溶解，0℃下將10 mL CF3COOH緩慢滴加到反應液中，反應1 h后，室溫反應4 h。TLC檢測反應完成，0℃下，滴入NaHCO3飽和溶液至無氣泡為止，分出有機層，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干，粗品用二氯甲烷：乙酸乙酯（1∶1）重結晶，得白色晶體4β-疊氮-4-脫氧表鬼臼毒素9 3.99 g，收率89%。將4β-疊氮-4-脫氧表鬼臼毒素9（4.39 g，10 mmol）溶于50 mL乙酸乙酯中，加入10%Pd/C（1.00 g），HCOONH4（2.52 g，40 mmol），加熱回流攪拌5 h，TLC檢測反應完全，過濾回收Pd/C，濾液用飽和食鹽水洗3遍，減壓蒸干得白色泡沫狀固體粗產物4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素10 3.63 g，收率88%，不經進一步分離純化可直接用于下一步反應［10］。

1.3.1.2 4β-氨基-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素6的合成：將4′-去甲基鬼臼毒素4（4.00 g，10 mmol）溶于50 mL干燥二氯甲烷中，小心加入NaN3（2.60 g，40 mmol）攪拌使其溶解，0℃下將10 mL CF3COOH緩慢滴加到反應液中，反應1 h，室溫反應4 h。TLC檢測反應完成，0℃下，滴入NaHCO3飽和溶液至無氣泡為止，分出有機層，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干，粗品用二氯甲烷：乙酸乙酯（1∶1）重結晶，得白色晶體4β-疊氮-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素5 3.82 g，收率90%。將4β-疊氮-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素5（4.25 g，10 mmol）溶于50 mL乙酸乙酯中，加入10%Pd/C（1.00 g），HCOONH4（2.52 g，40 mmol），加熱回流攪拌5 h，TLC檢測反應完全，過濾回收Pd/C，濾液用飽和食鹽水洗3遍，減壓蒸干得白色泡沫狀固體粗產物4β-氨基-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素6 3.63 g，收率88%，不經進一步分離純化可直接用于下一步反應［10］。

1.3.2中間體3a-3c的合成將1 mmol糠醇1、1.2 mmol不同的二級胺和1.5 mmol甲醛水溶液溶于15 mL冰醋酸中，40℃反應2～4 h，TLC檢測反應完全，減壓盡量回收冰醋酸，然后用飽和NaOH溶液調節pH值為10-11，用乙酸乙酯萃取3次（3×30 mL），無水Na2SO4干燥，減壓旋干后，溶于10 mL干燥CH2Cl2中，加入10 mmol活性MnO2室溫反應2 h，減壓旋干后，柱層析得到N-取代呋喃甲醛中間體3a-3c。

1.3.3目標化合物7a-7c的合成將0.6 mmol取代呋喃甲醛中間體3a-3c、4β-氨基-4′-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素6（0.5 mmol）溶于10 mL無水甲醇中，加入3滴冰乙酸做為催化劑，室溫攪拌反應4～8 h，TLC檢測反應完全。將反應液溫度降至0℃，加入3 mmol NaBH4。加入完畢后，補加適量無水甲醇，0℃攪拌反應3～6 h，直至原料全部反應完畢（TLC檢測）。滴加5%稀鹽酸調節pH至7.5，減壓旋干，加入20 mL蒸餾水超聲使其呈混懸狀態，加入等體積二氯甲烷萃取，有機相無水Na2SO4干燥，減壓旋干得到粗品，粗品經柱層析（二氯甲烷：甲醇）純化得到目標產物7a-7c，收率58%～75%。

1.3.4目標化合物11a和11b的合成將0.6 mmol取代呋喃甲醛中間體3a和3c、4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素10（0.5 mmol）溶于10 mL無水甲醇中，加入3滴冰乙酸做為催化劑，室溫攪拌反應4～8 h，TLC檢測反應完全。將反應液溫度降至0℃，加入3 mmol NaBH4。加入完畢后，補加適量無水甲醇，0℃攪拌反應3～6 h，直至原料全部反應完畢（TLC檢測）。滴加5%稀鹽酸調節pH至7.5，減壓旋干，加入20 mL蒸餾水超聲使其呈混懸狀態，加入等體積二氯甲烷萃取，有機相無水Na2SO4干燥，減壓旋干得到粗品，粗品經柱層析（二氯甲烷∶甲醇）純化得到目標產物11a-11b，收率69%～71%。

1.4 MTT法檢測體外抗腫瘤活性對數生長期細胞培養于96孔培養板內，每孔100 μL（含5 000～6 000個腫瘤細胞），置37℃，5%CO2溫箱中培養。次日，給藥組加入含有不同濃度的化合物，每種細胞設4～5個劑量組，每組至少設3個平行孔。對照組加入與給藥組等體積的溶劑。置37℃，5%CO2溫箱中培養。48 h后棄培養液，每孔加20μL 5 mg/mL MTT溶液（培養基配制）。37℃孵育4 h，棄上清液，每孔加入DMSO 150 μL溶解甲簪顆粒，輕度振蕩溶解。用酶標儀在參考波長450 nm、檢測波長570 nm條件下測定光密度值（OD），以溶劑對照處理的細胞為對照組，用下面公式計算藥物對細胞的抑制率，根據計算得到的各濃度的抑制率通過Logit方法計算得到半數抑制濃度（I C50），重復測試3次，取平均值為最終結果［11］。

2　結果

2.1化合物的表征數據

7a：白色固體，收率：68%，mp：218-219℃；1HNMR（600 MHz，CDCl3）δ 6.45（s，1H，5-H），6.34（s，1H，8-H），6.27（s，2H，2′，6′-H），6.23（d，J=3.1 Hz，1H，4-Furan-H），6.21（d，J=3.1 Hz，1H，3-Furan-H），5.93（d，J=1.4 Hz，1H，α-OCH2O），5.91（d，J=1.4 Hz，1H，β-OCH2O），4.51（d，J=5.2 Hz，1H，1-H），4.32-4.19（m，2H，11-CH2-），3.91（d，J=3.9 Hz，1H，4-H），3.89（d，J=15.0 Hz，1H，α-CH2-Morpholine），3.76-3.73（m，4H，3，5-Morpholine-H），3.74（s，6H，3′，5′-OCH3），3.60（d，J=15.0 Hz，1H，β-CH2-Morpholine），3.57（d，J=1.9 Hz，2H，-CH2-Furan-），3.30（dd，J=13.8，5.3 Hz，1H，2-H），2.79-2.70（m，1H，3-H），2.55-2.49（m，4H，2，6-Morpholine-H）.13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 175.51，153.36，147.63，147.25，146.39，133.99，132.38，131.82，131.13，110.09，108.54，108.37，108.00，101.29，68.45，66.73，56.43，55.44，54.63，53.36，46.61，43.52，41.36，38.62.HR-ESI-MS m/z：579.2352［M+H］+，理論值：579.2343［M+H］+。

7b：白色固體，收率：75%，mp：212-223℃；1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 7.31-7.27（m，2H，3，5-ArH），6.95（d，J=8.0 Hz，2H，2，6-ArH），6.89（t，J= 7.3 Hz，1H，4-ArH），6.48（s，1H，5-H），6.39（s，1H，8-H），6.31（s，1H，4-Furan-H），6.29（s，2H，2′，6′-H），6.25（d，J=3.0 Hz，1H，3-Furan-H），5.91（d，J=1.4 Hz，2H，-OCH2O），4.55（d，J=5.2 Hz，1H，1-H），4.35-4.25（m，2H，11-CH2-），3.95（d，J=3.8 Hz，1H，4-H），3.94（d，J=15.0 Hz，1H，α-CH2-Piperazine），3.78（s，6H，3′，5′-OCH3），3.70（s，2H，-CH2-Furan-），3.66（d，J =15.0 Hz，1H，β-CH2-Piperazine），3.34（dd，J=13.8，5.2 Hz，1H，2-H），3.32-3.26（m，4H，3，5-Piperazine-H），2.83-2.78（m，1H，3-H），2.78-2.68（m，4H，2，6-Piperazine-H）.13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 175.46，151.09，149.60，147.65，147.24，146.39，146.30，133.93，132.32，131.82，131.14，129.12，129.10，119.90，116.17，116.14，110.11，108.62，108.35，108.03，107.97，101.25，68.43，68.01，67.60，56.48，56.44，54.72，52.74，48.77，46.64，43.52，41.35，38.61.HR-ESI-MS m/z：654.2818［M+H］+，理論值：654.2815［M+H］+。

7c：黃色固體，收率：58%，mp：218-219℃；1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.15（d，J=9.4 Hz，2H，3，5-ArH），6.85（d，J=9.4 Hz，2H，2，6-ArH），6.49（s，1H，5-H），6.44（s，1H，8-H），6.31（s，1H，4-Furan-H），6.30（s，2H，2′，6′-H），6.26（s，1H，3-Furan-H），5.93 -5.91（m，2H，-OCH2O），4.54（d，J=5.2 Hz，1H，1-H），4.34-4.22（m，2H，11-CH2-），3.95（d，J=3.8 Hz，1H，4-H），3.92（d，J=15.0 Hz，1H，α-CH2-Piperazine），3.79（s，6H，3′，5′-OCH3），3.72（d，J=15.0 Hz，1H，β-CH2-Piperazine），3.70-3.60（d，J=1.9 Hz，2H，-CH2-Furan），3.56-3.45（m，4H，3，5-Piperazine-H），3.33（dd，J=13.8，5.2 Hz，1H，2-H），2.83-2.76（m，1H，3-H），2.77-2.63（m，4H，2，6-Piperazine-H）.13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 175.20，152.56，149.39，148.01，147.26，137.21，135.75，132.14，129.55，125.91，115.55，112.79，110.53，108.81，108.39，101.43，67.97，67.61，60.75，56.29，52.29，46.92， 44.09，41.44，37.69.HR-ESI-MS m/z：699.4907［M+ H］+，理論值：699.2666［M+H］+。

11a：白色固體，收率：69%，mp：219-220℃；1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 6.48（s，1H，5-H），6.37（s，1H，8-H），6.28（s，2H，2′，6′-H），6.27（s，1H，4-Furan-H），6.23（d，J=3.0 Hz，1H，3-Furan-H），5.96（d，J=1.3 Hz，1H，α-OCH2O），5.95（d，J=1.3 Hz，1H，β-OCH2O），4.55（d，J=5.3 Hz，1H，，1-H），4.35-4.24（m，2H，11-CH2-），3.94（d，J=3.4 Hz，1H，4-H），3.92（d，J=15.0 Hz，1H，α-CH2-Morpholine），3.80-3.75（m，4H，3，5-Morpholine-H），3.78（s，3H，4'-OCH3），3.76（s，6H，3′，5′-OCH3），3.66（d，J=15.0 Hz，1H，β-CH2-Morpholine），3.61（s，2H，-CH2-Furan-），3.35（dd，J=13.8，5.3 Hz，1H，2-H），2.83-2.75（m，1H，3-H），2.64-2.48（m，4H，2，6-Morpholine-H）.13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 175.38，152.44，147.64，147.28，137.09，135.63，132.33，131.63，110.10，108.56，108.35，108.30，101.29，68.41，66.61，60.72，56.22，54.67，53.26，46.62，43.67，41.24，38.66.HRESI-MS m/z：593.2569［M+H］+，理論值：593.2499［M+H］+。

11b：黃色固體，收率：71%，mp：221-223℃；1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.13-8.09（m，2H，3，5-ArH），6.82-6.79（m，2H，2，6-ArH），6.45（s，1H，5-H），6.40（s，1H，8-H），6.25（s，2H，2′，6′-H），6.24（s，1H，4-Furan-H），6.21（d，J=3.0 Hz，1H，3-Furan-H），5.88（s，2H，-OCH2O），4.52（d，J=5.3 Hz，1H，1-H），4.31-4.21（m，2H，11-CH2-），3.91（d，J=3.9 Hz，1H，4-H），3.89（d，J=15.0 Hz，1H，α-CH2-Piperazine），3.79（s，3H，4′-OCH3），3.72（s，6H，3′，5′-OCH3），3.68（d，J=15.0 Hz，1H，β-CH2-Piperazine），3.64（s，2H，-CH2-Furan-），3.46（q，J=5.9，5.4 Hz，4H，3，5-Piperazine-H），3.31（dd，J=13.8，5.3 Hz，1H，2-H），2.80-2.73（m，1H，3-H），2.70-2.60（m，4H，2，6-Piperazine-H）.13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 175.35，154.75，152.47，147.66，147.28，135.58，132.35，131.72，125.91，112.65，110.18，108.58，108.41，108.32，101.26，68.41，60.72，56.28，54.88，52.29，46.84，46.72，43.68，41.25，38.67.HR-ESI-MS m/z：713.2826［M+H］+，理論值：713.2823［M+H］+。

2.2細胞毒性測定測試5個新的鬼臼毒素衍生物的細胞毒活性（表1）。結果顯示所合成的5個新化合物都具有細胞毒活性，其中化合物7c和11b對于耐藥腫瘤細胞K562/A02的活性明顯優于陽性對照依托伯苷。

表1　目標化合物對HeLa，K 562和K 562/A02細胞增殖的抑制活性（±s±s，n=3）Tab 1 Inhibiting activity of target com pounds against HeLa，K562and K 562/A02 proliferation（±s±s，n=3）

表1　目標化合物對HeLa，K 562和K 562/A02細胞增殖的抑制活性（±s±s，n=3）Tab 1 Inhibiting activity of target com pounds against HeLa，K562and K 562/A02 proliferation（±s±s，n=3）

IC50/（μmol/L）Com. 7a 7b 7c 11a 11b VP-16 R1 -H -H -H -CH3-CH3R2K562＞100 45.46±2.06 7.01±1.01 13.24±1.21 8.99±0.99 3.39±0.45 K562/A02＞1 000 157.29±5.23 29.40±3.21 109.36±5.55 21.12±1.51 234.7±6.67 HeLa 1.01±0.21 18.98±0.98 1.02±0.25 8.34±0.77 8.34±0.82 6.27±0.62

3　討論

以天然產物鬼臼毒素結構為基礎，設計并合成了5個未見文獻報道的4β-N-取代呋喃鬼臼毒素衍生物，化合物結構經1H-NMR和13C-NMR和HRESI-MS確證，以依托泊苷為陽性對照，MTT法測試了所合成的5個4β-N-取代呋喃鬼臼毒素衍生物對HeLa，K562和K562/A02腫瘤細胞的細胞毒活性，結果表明，與陽性對照VP-16相比，所合成化合物細胞毒活性均較強，其中末端取代基為NO2的化合物，對于耐藥的K562/A02細胞具有較強的活性，值得進一步研究。

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（2016-03-01收稿）

Synthesis and evaluation of furanoid podophyllotoxin derivatives w ith anticancer activity

CHENG Wei-hua1，2，NIU Cong3，SUN Qiang-wen4，CHEN Hong5，ZOU Zhong-mei2
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2.Atom High Tech Co.LTD.，Beijing 102413，China；3.General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China；4.8720 Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Wuxi 214000，China；5.Pharmacognosy Division，Medical College of Chinese People's Armed Police Force，Tianjin 300162，China）

O bjective：To acquire novel podophyllotoxin derivatives with higher antitumor activity.M ethods：The podophyllotoxin derivatives were synthesized using podophyllotoxin as the starting material through substituted furfuran and success split joint podophyllotoxin.Five 4β-N-substituted furfuran podophyllotoxin derivatives were designed，synthesized，and confirmed by1H-NMR，13C-NMR and HRMS，In vitro，cytotoxieities were tested against three human tumor cells（HeLa，K562，K562/A02）by MTT.Results：All compounds showed improved activities against HeLa and K562 when compared with VP-16.In particular，compound 7c，11b exhibited the most potent activity toward drug-resistant K562/A02 cells，as compared to VP-16.Conclusion：Substituted furan connected to the podophyllotoxin could increase antitumor activity.

podophyllotoxin；structure modification；antitumor activity.

R9

A

1006-8147（2016）05-0381-05

國家自然科學基金資助項目（30873363）；國家“重大新藥創制”科技重大專項（2011ZX09307-002-01 、2013ZX09508104）

成偉華（1985-），男，助理研究員，博士，研究方向：天然產物結構修飾及放射性藥物研究；通信作者：鄒忠梅，E-mail：zm zou@implad. ac.cn。