老年結(jié)直腸癌的危險因素及與循環(huán)IGF-1水平的相關(guān)性研究

許丹丹，王茹瑤，劉蕊，趙立杰，胡麗玲，孫遨，吳萍

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市人民醫(yī)院檢驗學(xué)部，天津300121）

論著

老年結(jié)直腸癌的危險因素及與循環(huán)IGF-1水平的相關(guān)性研究

許丹丹1，2，王茹瑤1，2，劉蕊2，趙立杰2，胡麗玲2，孫遨2，吳萍2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市人民醫(yī)院檢驗學(xué)部，天津300121）

目的：探討老年結(jié)直腸癌（CRC）的危險因素及與循環(huán)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平的相關(guān)性。方法：選取209例經(jīng)結(jié)腸鏡病理確診的CRC患者為病例組，同期進行健康體檢的208例非腫瘤患者為對照組，收集所有研究對象的基本臨床資料，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測受檢人群的循環(huán)IGF-1水平。結(jié)果：CRC組吸煙、飲酒、高血壓、冠心病史者所占比例高于對照組（P＜0.05），血糖（GLU）、白細胞（WBC）、IGF-1也明顯高于對照組，而甘油三酯（TG）明顯低于正常對照組（P＜0.05）。多因素二元Logistic回歸分析顯示，性別、吸煙、高血壓、冠心病、GLU＞6.10 mmol/L、WBC＞9.5×109/L以及IGF-1＞194.31 ng/m l是CRC的危險因素，且高水平IGF-1可使CRC發(fā)生風(fēng)險增高（OR=2.77，95%CI：1.02～7.49，P＜0.05）。CRC組循環(huán)IGF-1水平在腫瘤長徑≥5 cm組高于＜5 cm組，在晚期（Ⅲ～IV）組高于早期（I～Ⅱ）組，低分化組高于高分化和中分化組，伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。結(jié)論：循環(huán)IGF-1水平與CRC的進展密切相關(guān)，戒煙、低糖低脂飲食在一定程度上可預(yù)防CRC的發(fā)生。

結(jié)直腸腫瘤；老年人；危險因素；胰島素樣生長因子-1

結(jié)直腸癌（CRC）是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（IARC）資料顯示，2012年全世界約有136萬CRC新發(fā)病例，居惡性腫瘤第3位，位于肺癌、乳腺癌之后；死亡約69萬例，位于肺癌、肝癌和胃癌之后，居惡性腫瘤第4位［1］。隨著社會老齡化的發(fā)展，老年人群的CRC發(fā)病率顯著增加［2］。近年來，越來越多研究結(jié)果表明，CRC的發(fā)生與循環(huán)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平增高有關(guān)。IGF-1是主要由肝臟合成的一種多肽，其增高有助于結(jié)直腸細胞增殖，使正常結(jié)直腸細胞具有惡性表型并發(fā)生癌變。本研究通過對60歲以上的老年CRC患者基本臨床資料進行風(fēng)險性評估，分析CRC的臨床易感因素；探討循環(huán)IGF-1水平與CRC臨床病理因素之間的關(guān)系，為臨床預(yù)防CRC的惡性進展提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料根據(jù)WHO對于老年人年齡的界定標準，世界各國由于經(jīng)濟發(fā)展和人口壽命的差異，發(fā)展中國家年齡≥60歲可視為老年期［3］。本研究納入2012年3月至2014年12月天津市人民醫(yī)院收治的CRC患者209例，其中男性120例，女性89例，年齡60～88歲。結(jié)直腸癌的診斷標準：所有結(jié)直腸癌患者均經(jīng)手術(shù)或腸鏡活檢病理組織檢查明確診斷，排除家族性腺瘤性息肉病、結(jié)直腸多發(fā)性息肉、肛管癌等。腫瘤大小以手術(shù)中所見腫瘤的長徑為準，結(jié)直腸癌的臨床分期標準參照2009年國際抗癌聯(lián)盟和第7版美國癌癥聯(lián)合委員會標準［4］。對照組為同期體檢中心健康查體208例，其中男性132例，女性76例，年齡60～87歲，無急性或慢性內(nèi)、外科疾病，近半月內(nèi)未服用影響糖代謝的藥物。

1.2研究方法

1.2.1資料收集收集所有研究對象的清晨空腹靜脈血，離心后取上清，并置于-80℃低溫冰箱保存，用于循環(huán)IGF-1水平的檢測。采集所有研究對象的年齡、性別、吸煙、飲酒史、高血壓、冠心病史、血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、白細胞（WBC）等基本資料。

1.2.2檢測儀器和試劑GLU、TC、TG檢測試劑及校準品由Roche公司提供，LDL-C、VLDL-C試劑及校準品由國內(nèi)威特曼生物科技公司提供，檢測儀器均采用ARCHITECT IC16000全自動生化分析儀。WBC檢測試劑及校準品由Sysmex公司提供，檢測儀器為XE-5000。循環(huán)IGF-1水平檢測采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，IGF-1試劑盒由SIEMENS公司提供，檢測儀器為IMMULITE 2000。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用±s±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，3組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析；率的比較用χ2檢驗；以對照組循環(huán)IGF-1水平的95%置信區(qū)間作為正常值界限，高于上限判斷為陽性［5］，采用二元Logistic回歸對CRC發(fā)生風(fēng)險進行評估，P＜0.05作為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基本臨床資料比較吸煙、飲酒、高血壓、冠心病史、GLU、TG、WBC在CRC組和對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、性別、TC、LDL-C、VLDL-C差異無統(tǒng)計性意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組間一般資料比較Tab 1 Basic clinical characteristics of two groups

2.2 IGF-1水平比較CRC組和對照組間IGF-1水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［（131.9±54.52）ng/mL vs（121.36±37.22）ng/mL，t=-2.307，P=0.022］。

2.3發(fā)生CRC的影響因素分析將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素二元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，性別、吸煙、高血壓、冠心病史、GLU＞6.10 mmol/L、WBC＞9.50×109/L、IGF-1＞194.31 ng/mL是發(fā)生CRC的影響因素，且高水平IGF-1可使CRC發(fā)生風(fēng)險增高（OR=2.77，95%CI：1.02～7.49，P＜0.05），見表2。

2.4 IGF-1與CRC臨床病理因素的關(guān)系CRC組循環(huán)IGF-1水平在腫瘤長徑≥5 cm組高于＜5 cm組，在晚期（Ⅲ～IV）組高于早期（I～Ⅱ）組，低分化組高于高分化和中分化組，伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；IGF-1水平在腫瘤不同部位、不同組織類型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2　CRC的影響因素Tab 2 Influencing factors of CRC

表3　IGF-1水平與CRC臨床病理因素的關(guān)系Tab 3 Correlationsbetween IGF-1 and clinicopathologicalparameters in CRC

3　討論

在我國，隨著經(jīng)濟的發(fā)展、生活水平的提高及生活和飲食方式的改變，CRC的發(fā)病率和死亡率逐年上升。其發(fā)病率以每年4.2%的速度增長，死亡率已上升至惡性腫瘤的第3位。截止2011年，我國CRC新發(fā)病例數(shù)已超過31萬以上，死亡病例約15萬［6］。雖然青年CRC的發(fā)病率上升較明顯，但CRC仍多見于中老年人。

相關(guān)研究結(jié)果表明，循環(huán)IGF-1水平的升高與CRC的發(fā)生關(guān)系密切。2009年，Chen等［7］關(guān)于IGF-1水平與腫瘤發(fā)生關(guān)系的Meta分析結(jié)果表明，IGF-1水平較高者患癌（包括CRC）風(fēng)險增高15%。動物實驗研究表明，IGF-I水平可調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的生長和轉(zhuǎn)移［8］。本研究中循環(huán)IGF-1水平在CRC組高于對照組，且IGF-1水平的升高與CRC的發(fā)生風(fēng)險增高有關(guān)，進一步分析IGF-1水平與CRC臨床病理因素相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平在腫瘤長徑≥5 cm組高于＜5 cm組，在晚期（Ⅲ～IV）組高于早期（I～Ⅱ）組，低分化組高于高分化和中分化組，在伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。表明循環(huán)IGF-1水平與CRC的進展有關(guān)。

本研究中，男性CRC發(fā)病是女性的1.74倍，有研究報道女性雌激素可以降低IGF-1的產(chǎn)生［9］，可能是導(dǎo)致男性CRC發(fā)病率高于女性［10］的原因之一。該結(jié)果與Tiryakiogˇlu［11］及趙紅等［12］研究結(jié)果相一致。CRC組相對于對照組吸煙飲酒者所占的比例較高，多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果表明吸煙會增加CRC的發(fā)生風(fēng)險。據(jù)美國癌癥學(xué)會的Ann chao報道，美國約有12%的CRC病人的死亡可歸因于吸煙，與從不吸煙者相比較，吸煙者死于CRC的危險性有所增加，且戒煙者停止吸煙后，該危險性隨戒煙年數(shù)增多而顯著降低。近年來國內(nèi)相關(guān)研究認為吸煙促使CRC發(fā)生風(fēng)險增加可能與C反應(yīng)蛋白的升高有關(guān)。本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)飲酒與CRC風(fēng)險的相關(guān)性。

既往有高血壓、冠心病史在CRC組所占的比例高于對照組，且高血壓、冠心病是CRC的危險因素，可使CRC發(fā)生風(fēng)險增高。有研究結(jié)果表明，高血壓患者中腫瘤壞死因子2A（TNF-2A）可促進CRC的發(fā)生。TNF-2A可促進內(nèi)皮細胞c-sis、c-myc和cfos等原癌基因和內(nèi)皮素的異常表達，可能促進CRC的發(fā)生。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)冠心病可使CRC發(fā)生風(fēng)險增加。

CRC組GLU相對于對照組較高，多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果表明高血糖是CRC發(fā)生的危險因素。本研究中所有CRC患者血糖升高程度不足以診斷為糖尿病，可能為糖尿病前期，研究結(jié)果表明，2型糖尿病可促進CRC的發(fā)生，可能的機制是：通過胰島素-IGF-1軸促進IGF-1的合成，同時抑制IGFBPs的生成而提高血清IGF-1的生物利用度，使正常結(jié)直腸細胞發(fā)生癌變［13］。本研究中CRC組WBC相對于對照組較高，且高水平的WBC與CRC發(fā)生風(fēng)險增高有關(guān)，許多研究認為，炎癥因子與CRC的發(fā)生密切相關(guān)。WBC包含多種炎癥細胞，在某些病理情況下，外周血WBC總數(shù)增高，激活炎癥反應(yīng)，引起機體某些功能的變化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的巨噬細胞密度越高，預(yù)后越差。腫瘤組織中肥大細胞的密度越高，腫瘤生長越快。CRC組TG相對于對照組較低，可能因為腫瘤組織對血脂的需求增多，造成循環(huán)中血脂水平降低。國內(nèi)有研究報道CRC合并冠心病患者T C、T G、LDL-C在其癌癥后均明顯降低。

因此，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、既往吸煙史、高血壓史、冠心病史、高GLU、高WBC以及高循環(huán)IGF-1水平是老年CRC的危險因素，其中循環(huán)IGF-1水平與CRC的進展密切相關(guān)，戒煙、低糖低脂飲食在一定程度上可預(yù)防CRC的發(fā)生。

［1］International Agency for Research on Cancer.Colorectal cancer estimated incidence，mortality and prevalence worldwide in 2012［EB/OL］.http：//globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

［2］徐濤，劉福旭，張穎，等.老年人與青年人大腸癌的臨床對比分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27（16）：1629

［3］郎森陽.老年期抑郁和癡呆與潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病［J］.中華老年心腦血管病雜志，2009，12（11）：945

［4］Kilic L，Yildiz I，Sen F K，et al.D-dimer and international normalized ratio（INR）are correlated with tumor markers and disease stage in colorectal cancer patients［J］.Cancer Biomark，2015，15（4）：405

［5］謝克儉，陳筱華，竺海波，等.前列腺癌患者血清胰島素樣生長因子-1檢測的臨床意義［J］.中華泌尿外科雜志，2003，24（2）：117

［6］陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，等.2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析［J］.中國腫瘤，2015，24（1）：1

［7］Chen W，Wang S，Tian T，et al.Phenotypes and genotypes of insulin-like growth factor 1，IGF-binding protein-3 and cancer risk：evidence from 96 studies［J］.Eur J Hum Genet，2009，17（12）：1668

［8］Probst-Hensch N M，Yuan J M，Stanczyk F Z，et al.IGF-1，IGF-2 and IGFBP-3 in prediagnostic serum：association with colorectal cancer in a cohort of Chinese men in Shanghai［J］.Br J Cancer，2001，85（11）：1695

［9］Hanson A M，Kittilson J D，Martin L E，et al.Environmental estrogens inhibit growth of rainbow trout（Oncorhynchus mykiss）by modulating the growth hormone-insulin-like growth factor system［J］.Gen Comp Endocrinol，2014，196：130

［10］萬德森.我國結(jié)直腸癌的流行趨勢及對策［J］.中華腫瘤雜志，2011，33（7）：481

［11］Tiryakioglu O，Kadiolgu P，Canerolgu N U，et al.Age dependency of serum insulin-like growth factor（IGF）-1 in healthy Turkish adolescents and adults［J］.Indian J Med Sci，2003，57（12）：543

［12］趙紅，汪承亞，段宇，等.老年2型糖尿病患者胰島素治療后胰島素樣生長因子Ⅰ的變化［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2001，17（5）：295

［13］Berster J M，Goke B.Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer［J］.Arch Physiol Biochem，2008，114（1）：84

（2016-01-19收稿）

Research on the risk factors of senile colorectal cancer and the correlation w ith circulating insulin-like grow th factor-1

XU Dan-dan1，2，WANG Ru-yao1，2，LIU Rui2，ZHAO Li-jie2，HU Li-ling2，SUN Ao2，WU Ping2
（1.Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2.Department of Laboratory，Tianjin Union Medical Center，Tianjin 300121，China）

Objective：To explore the risk factors and the correlation with circulating insulin-like growth factor-1（IGF-1）in senile colorectal cancer（CRC）.M ethods：Two hundred and nine patients with colorectal cancer in case group and 208 non-cancer patients in control group were included in this study.The basic clinical data of all subjects were collected.The serum level of IGF-1 was determined by chemiluminescence technology.Results：The proportion of patients with the history of smoking，alcohol，hypertension and coronary heart disease in CRC group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）.Blood glucose，white blood cell and circulating IGF-1 level in CRC group were also significantly higher than those of the control group，while triglycerides was lower（P＜0.05）.According to analysis of covariance，gender，smoking，hypertension，coronary heart disease history，blood glucose higher than 6.10 mmol/L，white blood cell higher than 9.5×109/L and IGF-1 higher than 194.31 ng/mL were risk factors of CRC.The odds ratio（OR）of patients with higher circulating IGF-1 was 2.77-fold of the lower（95%CI：1.02～7.49，P=0.045）.Circulating IGF-1 was significantly higher in patients with CRC with the tumor no less than 5 cm or at advanced stages（stages Ill and IV）or with low differentiation or with regional lymphoid node metastasis than in those with the tumor less than 5 cm or at early stages（stages I and II）or with middle and high differentiation or without regional lymphoid node metastasis（P＜0.05）.Conclusion：Circulating IGF-1 may play an important role in the development of CRC. Keeping away from cigarettes，low-sugar fat diet could reduce the risk of CRC to some extent.

colorectal neoplasms；aged；risk factors；insulin-like growth factor-1

R735.3

A

1006-8147（2016）05-0424-04

天津市衛(wèi)生局重點攻關(guān)項目基金資助（12KG104）

許丹丹（1989-），女，碩士在讀，研究方向：臨床檢驗診斷學(xué)；通信作者：劉蕊，E-mail：lr3595@163.com。