伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結(jié)腸癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮生長因子細胞膜受體-2的影響

蘇卓彬 費建東 李 磊 杜 園 楊本鑫

(北方學院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

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伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結(jié)腸癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮生長因子細胞膜受體-2的影響

蘇卓彬 費建東1李 磊1杜 園1楊本鑫1

(北方學院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

目的 探討伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結(jié)腸癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與血管內(nèi)皮生長因子細胞膜受體(VEGFR)-2的影響。方法 70例經(jīng)病理證實的結(jié)腸癌患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組：觀察組采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，對照組單純采用伊立替康治療，比較兩組患者治療效果及血清VEGF、VEGFR-2水平變化。結(jié)果 觀察組治療總緩解率(85.7%)顯著高于對照組(71.4%)(P=0.04)。結(jié)腸癌患者治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組完全緩解(CR)+部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平明顯下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度明顯高于SD患者(P<0.05)。觀察組消化道反應Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為22.9%，白細胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為31.4%，對照組分別為20.0%和34.3%(P<0.05)，經(jīng)對癥處理后緩解。結(jié)論 伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶能夠降低晚期結(jié)腸癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平，且化療后血清 VEGF、VEGFR-2越低，治療效果越好。說明測定晚期結(jié)腸癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平有助于判斷化療效果和腫瘤進程。

結(jié)腸癌；伊立替康；5-氟尿嘧啶；血管內(nèi)皮生長因子；血管內(nèi)皮生長因子細胞膜受體-2

晚期結(jié)腸癌患者已經(jīng)失去手術(shù)切除的最佳時機，其臨床治療應以化療為主〔1〕。5-氟尿嘧啶是結(jié)腸癌化療的基本藥物，單用有效率在20%左右〔2〕。目前臨床多推薦5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康治療結(jié)腸癌〔3〕，以提高晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療療效。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是內(nèi)皮特異性有絲分裂源，具有促進有絲分裂、增加微血管通透性等多個功能，直接參與結(jié)腸癌腫瘤生長、轉(zhuǎn)移以及炎癥反應，并已成為結(jié)腸癌靶向治療的重要靶點之一〔4〕。分子生物學研究表明，伊立替康除了通過Topo酶干擾DNA復制外，還具有抗VEGF的作用，即抑制血管內(nèi)皮增殖、降低微血管密度，并促進細胞凋亡〔5〕。但關(guān)于伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結(jié)腸癌患者血清VEGF與血管內(nèi)皮生長因子細胞膜受體(VEGFR)-2水平影響的報道較少。本研究采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)腸癌患者，觀察血清VEGF和VEGF-2水平變化，探討上述細胞因子與患者預后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選擇我院胃腸外科2014年1月至2016年1月收治的70例經(jīng)病理證實的結(jié)腸癌患者作為研究對象。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組：觀察組35例，男18例，女17例，年齡(53.2±10.9)歲；術(shù)前分期Ⅲ期19例，Ⅳ期16例。對照組35例，男20例，女15例，年齡(53.1±12.1)歲；術(shù)前分期Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；兩組患者性別、年齡、術(shù)前分期無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。所有受試者均簽署知情同意書，并獲得我院倫理委員會批準。

納入標準：①化療前經(jīng)纖維結(jié)腸鏡取材病理活檢、CT、PET-CT、MRI等輔助手段證實復發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者；②未接受化療或輔助化療時間結(jié)束≥1年；③復治之前化療時間<12個月；④預計生存期≥1年；⑤化療前肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖檢查無明顯異常。排除標準：①合并腸梗阻或長期腹瀉；②合并心腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③化療禁忌證；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并青光眼及過敏性疾病。

1.2 方法 (1)治療方案：對照組患者采用單純伊立替康治療，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020687，批號：14092416)180 mg/m2，靜脈滴注30 min，1次/w，治療3 w后休息1 w，4 w為1個療程，治療2個療程。觀察組采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，首劑量：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注30 min；醛氫葉酸(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20023636，批號：11092221)200 mg/m2，靜脈滴注2 h；5-氟尿嘧啶(沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H21021858，批號040108)400 mg/m2，靜脈注射，維持劑量：5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，46 h靜脈滴注或連續(xù)泵入，14 d為1個療程，治療2個療程。治療前靜脈注射5-羥色胺3受體拮抗劑鹽酸格拉司瓊片(精華制藥集團股份有限公司，國藥準字H10980009，批號：0212028)止吐；應用易蒙停(鹽酸洛哌丁胺膠囊，西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910085，批號：91X-209)治療腹瀉，嚴重者口服奧曲肽治療；肌肉注射阿托品治療乙酰膽堿綜合征；白細胞計數(shù)<3×109/L時給予粒細胞集落刺激因子治療。(2)觀察指標：①療效評價：采用RECTI 1.1版實體瘤療效評價標準判斷化療效果〔6〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，總緩解率為CR+PR；②血清VEGF和VEGF-2水平測定：所有患者在化療前和化療結(jié)束后清晨空腹取肘靜脈血5 ml，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，3 000 r/min，離心10 min，取上層血清，采用ELISA法測定血清中細胞因子水平，具體操作參照試劑盒進行〔7〕；③不良反應：記錄患者化療期間不良反應，依據(jù)(NCI-CTC)3.0版分級。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0軟件行χ2或t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)腸癌患者療效評價 觀察組治療總緩解率(85.7%，CR 11例，PR 19例，SD 3例，PD 2例)顯著高于對照組(71.4%，CR 9例，PR 16例，SD 6例，PD 4例)(χ2=4.32，P=0.04)。

2.2 結(jié)腸癌患者化療前后血清VEGF、VEGFR-2水平比較 治療后，兩組血清VEGF、VEGFR-2水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 化療前后兩組血清VEGF、VEGFR-2水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.01

2.3 觀察組不同療效患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平比較 CR+PR、SD患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平明顯下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度顯著高于SD患者(P<0.05)，PD患者血清VEGF、VEGFR-2水平無顯著變化(P>0.05)。見表2。

表2 觀察組不同療效患者化療前后血清VEGF、VEGFR-2水平比較

2.4 不良反應 主要毒副反應為消化道癥狀(惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉)和血液系統(tǒng)損傷(白細胞減少)，所有癥狀經(jīng)處理后緩解。觀察組消化道反應Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為22.9%(8例)，白細胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為31.4%(11例)；對照組分別為20.0%(7例)和34.3%(12例)，兩組無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

臨床對于不能手術(shù)切除的或術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者治療應以化療為主。伊立替康是一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，其聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)腸癌療效已獲得臨床證實〔8〕。本研究采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)腸癌，治療總緩解率為85.7%，與前人研究一致〔9〕。近年來分子生物學研究表明，伊立替康具有抑制p53基因和抗VEGF作用，結(jié)腸癌患者p53和VEGF水平對其化療效果產(chǎn)生顯著影響，該項研究從分子生物學層面為伊立替康治療晚期結(jié)腸癌患者提供理論依據(jù)〔10〕。

腫瘤生長和轉(zhuǎn)移需要血管生成，故可通過抑制腫瘤血管生成達到“餓死”腫瘤或治療腫瘤的目的〔11〕。基于這一理論，多種血管生成抑制劑被批準臨床。在腫瘤血管生長過程中，以VEGF和VEGF-2為靶點的抗腫瘤靶向治療已成為腫瘤學研究的熱點〔12〕。VEGF是血管生長因子中最強大最專一的粗血管內(nèi)皮增殖因子，具有調(diào)節(jié)血管通透性、協(xié)助腫瘤細胞侵入人體系統(tǒng)、促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，是腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的生物學標志。連文等〔13〕報道，結(jié)直腸癌患者血清VEGF水平顯著高于健康人群，吳倩〔14〕認為血清VEGF可作為療效預測的細胞因子之一。VEGFR-2是受體型酪氨酸激酶，是VEGF在細胞膜上的受體之一，主要表達于腫瘤血管內(nèi)皮細胞，通過結(jié)合VEGF引發(fā)抗凋亡級聯(lián)反應來調(diào)節(jié)腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管形成，是在腫瘤細胞生長和分化過程中起關(guān)鍵作用的VEGF細胞膜受體〔15〕。結(jié)腸癌對臨近健康組織浸潤的第一步為新生血管生成，故VEGFR-2在結(jié)腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移中扮演關(guān)鍵性的角色。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療效果越好，患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平越低，提示臨床可通過監(jiān)測結(jié)腸癌患者血清VEGF水平預測化療效果。分析認為〔16〕，伊立替康通過抑制VEGF的表達抑制血管內(nèi)皮增殖，降低微血管密度，促進腫瘤細胞凋亡，從而起到殺死腫瘤細胞的作用。

總之，血清VEGF和VEGFR-2水平可作為結(jié)腸癌患者療效判斷指標，為結(jié)腸癌的治療、預后判斷和靶向藥物設計提供了新的思路。

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〔2016-07-05修回〕

(編輯 曲 莉)

1 本院胃腸外科

費建東(1970-)，女，碩士生導師，主任醫(yī)師，教授，主要從事胃腸外科疾病研究。

蘇卓彬 (1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胃腸腫瘤的外科臨床診療研究。

R735

A

1005-9202(2016)19-4810-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.063