潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床觀察Δ

尹婉宜，劉清池，賈曉輝，沈　揚，張麗紅，馬　兵，趙　丹，孫士斌（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊　050031）

潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床觀察Δ

尹婉宜＊，劉清池，賈曉輝，沈揚，張麗紅，馬兵，趙丹，孫士斌（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031）

目的：觀察潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效和安全性。方法：85例特發(fā)性血小板減少性紫癜患者隨機分為對照組（42例）和觀察組（43例）。對照組患者給予潑尼松片1.6 mg/（kg·d），口服，連用4周；觀察組患者給予靜注人免疫球蛋白（pH4）400 mg/（kg·d），靜脈注射，連用5 d后給予潑尼松片1.6 mg/（kg·d），口服，連用4周。兩組患者治療期間均給予腎上腺色腙片、維生素C片等常規(guī)治療。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后血小板數(shù)量、T淋巴細胞（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6，血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間、血小板數(shù)量峰值及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率、血小板數(shù)量峰值均顯著高于對照組，血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血小板數(shù)量、T淋巴細胞、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血小板數(shù)量、CD3+、CD3+CD4+均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，IL-6、TNF-α水平和CD3+CD8+、CD19+均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效優(yōu)于單用潑尼松，可增加患者血小板數(shù)量，調(diào)節(jié)免疫功能，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

特發(fā)性血小板減少性紫癜；潑尼松；靜注人免疫球蛋白（pH4）；炎癥因子；免疫功能；療效；安全性

特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是一類原因不明的疾病，以血小板減少、骨髓巨核細胞正常或增多為特征，臨床表現(xiàn)為外周血中血小板減少、皮膚黏膜及內(nèi)臟出血，如不及時治療可威脅患者生命安全[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為，ITP發(fā)病的關(guān)鍵在于免疫應(yīng)答異常，T淋巴細胞失調(diào)、B淋巴細胞異常活化并產(chǎn)生大量的血小板抗體，血小板抗體會與血小板抗原結(jié)合而造成血小板破壞[2]。糖皮質(zhì)激素是臨床上治療ITP的首選藥物，能有效抑制免疫反應(yīng)、減少自身抗體生成，但長期使用的不良反應(yīng)較多。靜注人免疫球蛋白（pH4）是近年來用于治療血小板減少癥的免疫調(diào)節(jié)藥物，可調(diào)節(jié)機體免疫功能。國外學(xué)者已從臨床癥狀、治療效果方面進行了研究[3]。為此，在本研究中筆者觀察了潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療ITP的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2012年5月－2014年12月我院就診的85例ITP患者，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（43例）和對照組（42例）。觀察組男性28例、女性15例，年齡（34.52±4.14）歲，病程（5.12±0.45）年；皮膚黏膜出血23例，皮膚黏膜合并內(nèi)臟出血12例，內(nèi)臟出血8例。對照組男性28例、女性14例，年齡（33.9±3.8）歲，病程（4.86±0.54）年；皮膚黏膜出血24例，皮膚黏膜合并內(nèi)臟出血11例，內(nèi)臟出血7例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）血小板數(shù)量＜30×109L－1；（3）伴有或不伴有活動性出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎功能異常、心肺功能不全者；（2）近3個月內(nèi)接受免疫抑制藥物、抗凝藥物或可能影響血小板數(shù)量藥物者；（3）嚴(yán)重免疫缺陷與病毒感染者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3治療方法

對照組患者給予潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021098）1.6 mg/（kg·d），口服，連用4周；觀察組患者給予靜注人免疫球蛋白（pH4）（四川遠大蜀陽藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2.5 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10980026）400 mg/（kg·d），靜脈注射，連用5 d后給予潑尼松片1.6 mg/（kg·d），口服，連用4周。兩組患者治療期間均給予腎上腺色腙片、維生素C等常規(guī)治療。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血小板數(shù)量觀察兩組患者治療前后血小板數(shù)量，血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間、血小板數(shù)量峰值。

1.4.2免疫功能指標(biāo)觀察兩組患者治療前后T淋巴細胞（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+）。采用FC500型流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）測定CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+水平。

1.4.3炎癥因子觀察兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6水平。采用日立7650全自動生化分析儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司提供）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、IL-6水平（試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司）。

1.4.4不良反應(yīng)觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

全過程綜合能力考核評價是過程與目標(biāo)結(jié)合評價，包含學(xué)生課堂提問、課堂編碼、課后作業(yè)、階段考核等手段，加強實踐性教學(xué)環(huán)節(jié)的考核，課程理論與實踐一體化考核，注重引導(dǎo)學(xué)生進行學(xué)習(xí)方式的改變。課程項目部署演示答辯，評價記錄學(xué)生的工程鍛煉的主動性和創(chuàng)造力，綜合職業(yè)能力及水平。軟件工程課程改革設(shè)置多階段考核，在課程項目開發(fā)中分階段按課程模塊評分，課程項目結(jié)束時進行綜合模塊考核[6]。課程評價成績構(gòu)成：

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

基本痊愈：出血癥狀停止，血小板數(shù)量已恢復(fù)正常，且持續(xù)3個月；顯效：出血癥狀停止，血小板數(shù)量較治療前升高≥30×109L－1，且持續(xù)2個月；有效：出血癥狀明顯改善，血小板數(shù)目較治療前升高＜30×109L－1，且持續(xù)15 d；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1　兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 1　Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2兩組患者治療前后血小板數(shù)量比較

表2　兩組患者治療前后血小板數(shù)量比較（±s，×109L－1）Tab 2　Comparison of platelet number between 2 groups before and after treatment（±s，×109L－1）

表2　兩組患者治療前后血小板數(shù)量比較（±s，×109L－1）Tab 2　Comparison of platelet number between 2 groups before and after treatment（±s，×109L－1）

組別觀察組對照組n 43 42治療前23.95±3.42 24.07±3.29治療后113.69±12.96＊#89.18±9.49＊

2.3兩組患者血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間、血小板數(shù)量峰值比較

觀察組患者血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間均顯著短于對照組，血小板數(shù)量峰值顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間、血小板數(shù)量峰值比較（±s）Tab 3　Comparison of time of platelet number reached normal and reached peak value，peak value of platelet number between 2groups（±s）

表3　兩組患者血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間、血小板數(shù)量峰值比較（±s）Tab 3　Comparison of time of platelet number reached normal and reached peak value，peak value of platelet number between 2groups（±s）

組別觀察組對照組tP n 43 42血小板數(shù)量達到正常時間，d 7.28±0.88 11.39±1.47 15.683＜0.05血小板數(shù)量達到峰值時間，d 9.67±1.02 13.96±1.44 15.879＜0.05血小板數(shù)量峰值，×109L－1325.58±36.68 177.45±19.18 23.249＜0.05

2.4兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5兩組患者治療前后T淋巴細胞比較

治療前，兩組患者CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD3+CD4+均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD3+CD8+、CD19+顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

2.6不良反應(yīng)

對照組有35例患者出現(xiàn)柯興癥狀，其中伴有2例一過性血糖升高，3例一過性血壓升高，6例興奮、煩躁、失眠，5例反酸、上腹隱痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為83.33%；觀察組有36例患者出現(xiàn)柯興癥狀，其中伴有3例一過性血糖升高，2例一過性血壓升高，7例興奮、煩躁、失眠，4例反酸、上腹隱痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為83.72%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀均較輕微，均為常見不良反應(yīng)，不影響治療。

表4　兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 4　Comparison of inflammatory cytokines between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 4　Comparison of inflammatory cytokines between 2 groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組n 43 42 IL-6，pg/ml治療前89.12±9.33 88.78±8.78治療后35.38±4.23＊#56.58±6.58＊TNF-α，pmol/ml治療前163.45±17.86 166.12±16.94治療后68.86±7.85＊#102.35±11.38＊

表5　兩組患者治療前后T淋巴細胞比較（±s，%）Tab 5　Comparison of T lymphocyte subsets between 2 groups before and after treatmen（t±s，%）

表5　兩組患者治療前后T淋巴細胞比較（±s，%）Tab 5　Comparison of T lymphocyte subsets between 2 groups before and after treatmen（t±s，%）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組n 43 42時期治療前治療后治療前治療后CD3+56.21±6.32 68.35±7.58＊#56.32±6.41 60.64±6.45＊CD3+CD4+29.32±3.12 39.29±3.98＊#29.41±3.02 32.65±3.11＊CD3+CD8+28.34±4.21 24.20±2.81＊#28.28±3.65 26.12±3.02＊CD19+17.85±2.35 11.54±1.36＊#17.82±2.41 14.48±1.78＊

3　討論

ITP患者最突出的臨床特征是自身抗體引起的血小板數(shù)量持續(xù)減少，通過免疫抑制藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物治療的目的是抑制抗體產(chǎn)生、增加血小板數(shù)量[6]。糖皮質(zhì)激素是治療ITP最常用的藥物，可抑制過度亢進的自身免疫功能，但是長期使用的不良反應(yīng)較多[2]。靜注人免疫球蛋白（pH4）含有健康人群血清所具有的多種抗體，能夠形成血小板保護，避免免疫復(fù)合物對血小板的破壞，增加骨髓中血小板產(chǎn)生[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血小板數(shù)量均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組患者血小板數(shù)量達到正常時間、血小板數(shù)量達到峰值時間均顯著短于對照組，血小板數(shù)量峰值顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）可顯著增加血小板數(shù)量。上述結(jié)果與相關(guān)文獻報道一致[8]。

在ITP的發(fā)生及發(fā)展過程中，多種炎癥因子參與了免疫細胞活化以及免疫功能的調(diào)控。有研究認為，ITP患者體內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α的含量異常升高[9]。IL-6是由單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等分泌的多功能細胞炎癥因子，可促進B淋巴細胞活化并分泌抗體，活化T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞[10]。TNF-α是由單核巨噬細胞分泌的具有雙重生物學(xué)活性的炎癥因子，大量TNF-α能夠與多種炎癥因子共同作用并造成機體免疫功能失衡[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者IL-6、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）能有效的降低IL-6、TNF-α水平。

免疫應(yīng)答異常是造成ITP的重要環(huán)節(jié)，T淋巴細胞和B淋巴細胞含量異常與ITP的發(fā)生密切相關(guān)[12]。CD19+是B淋巴細胞表面的標(biāo)志分子，ITP患者體內(nèi)存在體液免疫應(yīng)答異常，B淋巴細胞異常活化并產(chǎn)生大量針對血小板的自身抗體，進而造成血小板破壞、血小板數(shù)量減少。除了體液免疫異常外，T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答同樣存在異常。CD3+是成熟T淋巴細胞表面的標(biāo)志物，CD4+表達于輔助性T淋巴細胞表面、CD8+表達于抑制性T淋巴細胞表面。ITP患者體內(nèi)T淋巴細胞的特征是CD3+、CD3+CD4+含量降低，CD3+CD8+含量升高[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CD3+、CD3+CD4+均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD3+CD8+、CD19+均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）能有效的調(diào)節(jié)免疫功能。觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）能顯著提高療效。安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，但出現(xiàn)的癥狀均較輕微，均為常見的不良反應(yīng)，不影響治療。這提示，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合靜注人免疫球蛋白（pH4）治療ITP的療效優(yōu)于單用潑尼松，可增加患者血小板數(shù)量，調(diào)節(jié)免疫功能，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，缺乏對聯(lián)合用藥作用機制的深入分析，因此可能會對結(jié)果造成偏畸，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Prednisone Combined with Human Immunoglobulin（pH4）for Intravenous Injection in the Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

YIN Wanyi，LIU Qingchi，JIA Xiaohui，SHEN Yang，ZHANG Lihong，MA Bing，ZHAO Dan，SUN Shibin（The First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of prednisone combined with human immunoglobulin（pH4）for intravenous injection in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura.METHODS：85 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura were divided into control group（42 cases）and observation group（43 cases）.Control group+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD19+），TNF-α，IL-6 before and after treatment，time of platelet number reached normal and reached peak value，peak value of platelet number and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate and peak value of platelet number in observation group were significantly higher than control group，time of platelet number reached normal and reached peak value were significantly shorter than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in platelet number，T lymphocyte subsets，IL-6 and TNF-α level in 2 groups（P＞0.05）；after treatment，platelet number，CD3+and CD3+CD4+in 2 groups were significantly higher than before，and observation group was higher than control group，IL-6，TNF-α level，CD3+CD8+and CD19+were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Prednisone combined with human immunoglobulin（pH4）for intravenous injection shows better efficacy than prednisone alone in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura，it can increase platelet number，adjust immune function，and do not increase the incidence of adverse reactions.

1.6 mg/（kg·d）Prednisone tablet，orally，for continuous 4 weeks；observation group

400 mg/（kg·d）human immunoglobulin（pH4）for intravenous injection，intravenous injection，for continuous 5 d，then 1.6 mg/（kg·d）Prednisone tablet，orally，for continuous 4 weeks.All patients were given Adrenal color hydrazone tablet，Vitamin C tablet and other conventional treatment.Clinical efficacy，platelet number，T lymphocyte subsets（CD3

Idiopathic thrombocytopenic purpura；Prednisone；Human immunoglobulin（pH4）for intravenous injection；Inflammatory cytokines；Immune function；Efficacy；Safety

R554.6

A

1001-0408（2016）27-3771-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.09

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計劃項目（No.20130276）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：血液病。E-mail：380797845@qq. com

（2015-12-29

2016-07-19）