阿米卡星不同給藥方式治療呼吸機相關性肺炎的臨床觀察

李　依，鄧　磊（四川省醫學科學院/四川省人民醫院急診ICU，成都　610072）

阿米卡星不同給藥方式治療呼吸機相關性肺炎的臨床觀察

李依＊，鄧磊（四川省醫學科學院/四川省人民醫院急診ICU，成都610072）

目的：觀察阿米卡星不同給藥方式治療呼吸機相關性肺炎的療效和安全性。方法：回顧性收集109例呼吸機相關性肺炎患者資料，按給藥方式的不同分為觀察組（58例）和對照組（51例）。兩組患者均給予注射用頭孢曲松鈉3.0 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，q12 h。在此基礎上，對照組患者給予硫酸阿米卡星注射液7.5 mg/kg，每日1次；觀察組患者給予硫酸阿米卡星注射液7.5 mg/kg，加入0.45%氯化鈉注射液20 ml，霧化吸入，每日2次。兩組療程均為7 d。觀察兩組患者治療前后的臨床肺部感染評分（CPIS）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清肌酐（Cr）、氧合指數（PaO2/FiO2）、白細胞介素（IL）-10、IL-6、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、治療后3個月累積死亡率及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者CPIS評分、ALT、Cr、PaO2/FiO2、IL-10、IL-6、CRP、TNF-α比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CPIS評分、TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后IL-10水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者PaO2/FiO2及對照組ALT、Cr、PaO2/FiO2均顯著高于同組治療前，且觀察組PaO2/FiO2高于對照組，但觀察組ALT、Cr均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后3個月累積死亡率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間均未見嚴重不良反應發生。結論：霧化吸入阿米卡星治療呼吸機相關肺炎的療效優于靜脈用藥，可有效降低患者炎癥因子水平和死亡率，且不增加不良反應的發生。

呼吸機相關肺炎；阿米卡星；霧化吸入；給藥方式；鮑曼不動桿菌

隨著重癥醫學的發展，呼吸功能障礙可通過機械通氣得到有效治療，但機械通氣可導致患者并發呼吸機相關性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP），目前VAP已成為醫院內感染的主要原因之一[1-2]。接受機械通氣的患者往往合并基礎疾病，加之感染，使患者的預后有被進一步惡化的可能[3-4]。鮑曼不動桿菌是醫院內感染主要致病菌之一，對于該致病菌的治療主要為靜脈給予氨基糖苷類藥物，但存在細菌耐藥情況，使臨床療效并不理想[5]。霧化吸入藥物可直達肺部，提高肺部藥物濃度，可能會提高藥物的抗菌效果[6]。為此，在本研究中筆者觀察了阿米卡星不同給藥方式治療VAP的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

回顧性收集2013年1月－2015年1月我院收治的109例VAP患者資料，將所有患者按給藥方式的不同分為觀察組（58例）和對照組（51例）。兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1　兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1　Comparison of basic information between 2 groups（±s）

表1　兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1　Comparison of basic information between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲BMI，kg/m2吸煙史，例是否飲酒史，例是否觀察組（n＝58）36/22 65.3±4.5 22.6±1.5 23 35 19 39對照組（n＝51）35/16 66.1±4.9 22.3±1.6 26 25 23 28

1.2納入與排除標準

納入標準：（1）缺血性腦卒中合并呼吸功能障礙并接受機械通氣；（2）經肺泡灌洗液細菌鑒定為鮑曼不動桿菌感染；（3）藥敏試驗證實對阿米卡星及頭孢曲松過敏。排除標準：（1）對頭孢菌素類、氨基糖苷類藥物過敏；（2）嚴重肝、腎功能障礙；（3）合并惡性腫瘤等終末期疾病。

1.3治療方法

兩組患者均給予注射用頭孢曲松鈉（海口市制藥廠有限公司，規格：1.0 g，批準文號：國藥準字H46020652）3.0 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，q12 h。在此基礎上，對照組患者給予硫酸阿米卡星注射液（福建三愛藥業有限公司，規格：2 ml∶0.2 g，批準文號：國藥準字H35020161）7.5 mg/kg，每日1次；觀察組患者給予硫酸阿米卡星注射液7.5 mg/kg，加入0.45%氯化鈉注射液20 ml，霧化吸入，每日2次。兩組療程均為7d。

1.4觀察指標

觀察兩組患者治療前后的臨床肺部感染（CPIS）評分[7]、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清肌酐（Cr）、氧合指數（PaO2/FiO2）、白細胞介素（IL）-10、IL-6、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、治療后3個月累積死亡率及不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；死亡率以Kaplan-Meier曲線分析，采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后CPIS評分比較

治療前，兩組患者CPIS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CPIS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者治療前后CPIS評分比較（±s，分）Tab 2　Comparison of CPIS scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2　兩組患者治療前后CPIS評分比較（±s，分）Tab 2　Comparison of CPIS scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

項目CPIS評分觀察組（n＝58）治療前8.5±1.9治療后3.2±1.2＊#對照組（n＝51）治療前8.1±2.1治療后3.9±1.5＊

2.2兩組患者治療前后ALT、Cr、PaO2/FiO2比較

治療前，兩組患者ALT、Cr、PaO2/FiO2比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者PaO2/FiO2及對照組ALT、Cr、PaO2/FiO2均顯著高于同組治療前，且觀察組PaO2/FiO2高于對照組，但觀察組ALT、Cr均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3（1mm Hg＝0.133kPa）。

表3　兩組患者治療前后ALT、Cr、PaO2/FiO2比較（±s）Tab 3　Comparison of ALT，Cr，PaO2/FiO2between 2 groups before and after treatmen（tx±s）

表3　兩組患者治療前后ALT、Cr、PaO2/FiO2比較（±s）Tab 3　Comparison of ALT，Cr，PaO2/FiO2between 2 groups before and after treatmen（tx±s）

項目ALT，U/L Cr，mol/L PaO2/FiO2，mmHg觀察組（n＝58）治療前51.8±9.7 101.4±12.6 162.9±13.9治療后53.1±8.2#108.3±11.9#238.7±15.6＊#對照組（n＝51）治療前53.9±8.6 102.8±12.3 165.3±14.9治療后61.2±9.5＊118.9±10.9＊206.8±17.2＊

2.3兩組患者治療前后IL-10、IL-6、CRP、TNF-α水平比較

治療前，兩組患者IL-10、IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、CRP、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后IL-10水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4　兩組患者治療前后IL-10、IL-6、CRP、TNF-α水平比較（±s）Tab 4　Comparison of IL-10，IL-6，CRP，TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

表4　兩組患者治療前后IL-10、IL-6、CRP、TNF-α水平比較（±s）Tab 4　Comparison of IL-10，IL-6，CRP，TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

項目TNF-α，ng/L IL-6，ng/L CRP，mg/L IL-10，ng/L觀察組（n＝58）治療前31.21±8.25 19.35±5.29 33.67±11.13 13.98±4.19治療后19.17±6.21＊#13.17±4.13＊#17.36±9.98＊#14.11±5.16對照組（n＝51）治療前29.79±8.96 20.03±6.12 35.12±12.18 13.69±4.35治療后23.15±5.28＊16.89±5.12＊25.32±11.09＊13.85±4.87

2.4兩組患者治療后3個月累積死亡率比較

觀察組患者治療后3個月累積死亡率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表5、圖1。

2.5不良反應

兩組患者治療期間均未見嚴重不良反應發生，也均未有因發生不良反應而終止治療的患者。

3　討論

抗菌藥物是VAP的主要治療藥物[8]。以往醫院內感染主要以革蘭陽性菌為主，但隨著醫療器械、物品的種類和數量不斷增多，醫院內感染的病原菌開始向革蘭陰性菌為主的趨勢發展[9]。其中，鮑曼不動桿菌在VAP中的檢出率不斷增多，已成為該病的主要致病菌。多數第三代頭孢菌素類抗菌藥物對此類致病菌的療效較好，但臨床應用中卻發現耐藥情況嚴重。阿米卡星是一種氨基糖苷類抗菌藥物，可作用于細菌核糖體的30S亞單位，抑制細菌合成蛋白質，與半合成青霉素類或頭孢菌素類合用?？色@得協同抗菌作用，但其毒副作用較大，具有較強的耳、腎毒性[10-11]。霧化吸入方式給藥可直接將藥物吸入至感染灶，在局部形成高濃度藥物累積效應，相較全身用藥所需劑量較小，不良反應相對較少。

表5　兩組患者治療后3個月累積死亡率比較[例（%）]Tab 5　Comparison of cumulative mortality after 3 months of treatment between 2groups[case（%）]

圖1　兩組患者治療后3個月累積死亡率Fig 1　Curves of cumulative mortalities after 3 months of treatment in 2groups

本研究結果顯示，治療后兩組患者CPIS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義。這提示，霧化吸入阿米卡星的療效優于靜脈用藥。ALT是一種較為敏感的肝功能指標，其水平升高提示肝臟實質細胞受損。Cr是經典腎功能指標，其水平升高提示腎功能受損，且該指標并不受尿量影響。治療后，觀察組患者PaO2/FiO2及對照組ALT、Cr、PaO2/FiO2均顯著高于同組治療前，且觀察組PaO2/FiO2高于對照組，ALT、Cr均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，霧化吸入給藥可有效降低阿米卡星的肝、腎毒性。TNF-α、IL-6及CRP均為經典的非特異性促炎因子，其水平可在一定程度上反映全身炎癥因子水平，而炎癥因子是危重病患者發生多器官功能障礙的誘發因素[12]。本研究結果顯示，治療后兩組患者TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，霧化吸入給藥可有效降低炎癥因子水平，控制肺部感染，其機制可能為通過降低體內炎癥因子水平而達到改善預后的目的。觀察組患者治療后3個月累積死亡率顯著低于對照組，差異有統計學意義。該結果可能與全身炎癥因子水平與肺部感染的有效控制有關，但具體機制有待進一步研究。

綜上所述，霧化吸入阿米卡星治療VAP的療效優于靜脈用藥，可有效降低患者炎癥因子水平和死亡率，且不增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]Almomani BA，McCullough A，Gharaibeh R，et al.Incidence and predictors of 14-day mortality in multidrug-resistant acinetobacter baumannii in ventilator-associated pneumonia[J].J Infect Dev Ctries，2015，9（12）：1323.

[2]Shabot MM，Chassin MR，France AC，et al.Using the ta-rgeted solutions tool（R）to improve hand hygiene compliance is associated with decreased health care-associated infections[J].Jt Comm J Qual Patient Saf，2016，42（1）：6.

[3]Wolkewitz M.Estimating the risk of ventilator-associated pneumonia as a function of time[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（5）：640.

[4]Wheeler KE，Cook DJ，Mehta S，et al.Use of probiotics to prevent ventilator-associated pneumonia：a survey of pharmacists'attitudes[J].J Crit Care，2016，31（1）：221.

[5] 武芳，張葉毛，趙建平，等.醫院2012－2014年鮑曼不動桿菌耐藥性監測分析[J].中國醫藥，2015，10（10）：1537.

[6]Lee JH，Cheng KT，Malinin V，et al.（99m）Tc-labeled therapeutic inhaled amikacin loaded liposomes[J].J Liposome Res，2013，23（4）：336.

[7]Bickenbach J，Marx G.Diagnosis of pneumonia in mechanically ventilated patients：what is the meaning of the CPIS?[J].Minerva Anestesiol，2013，79（12）：1406.

[8]Gottesman T，Yossepowitch O，Lerner E，et al.The accuracy of gram stain of respiratory specimens in excluding staphylococcus aureus in ventilator-associated pneumonia [J].J Crit Care，2014，29（5）：739.

[9]RogersAD，Deal C，ArgentAC，et al.Ventilator associated pneumonia in major paediatric burns[J].Burns，2014，40（6）：1141.

[10]Pitance L，Reychler G，Leal T，et al.Aerosol delivery to the lung is more efficient using an extension with a standard jet nebulizer than an open-vent jet nebulizer[J].J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2013，26（4）：208.

[11]Chi SY，Kim TO，Park CW，et al.Bacterial pathogens of ventilator associated pneumonia in a tertiary referral hospital[J].Tuberc Respir Dis：Seoul，2012，73（1）：32.

[12]Ozkan A，Silan F，Uludag A，et al.Tumour necrosis factor alpha，interleukin 10 and interleukin 6 gene polymorphisms of ischemic stroke patients in south Marmara region of Turkey[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（10）：13500.

（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Amikacin Different Administrations Route in the Treatment of Ventilator-associated Pneumonia

LI Yi，DENG Lei（Dept.of Emergency ICU，Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of amikacin different administrations in the treatment of ventilatorassociated pneumonia.METHODS：Data of 109 patients with ventilator-associated pneumonia were divided into observation group（58 cases）and control group（51 cases）based on different administrations.All patients2/FiO2），IL-10，IL-6，C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factor（TNF）-α，cumulative mortality after 3 months of treatment and the incidence of adverse reactions before and after treatment in 2 groups were observed.RESULTS：Before treatment，there were no significant differences in the CPIS score，ALT，Cr，PaO2/FiO2，IL-10，IL-6，CRP and TNF-α levels in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，CPIS score，TNF-α，IL-6 and CRP levels in 2 groups were significantly lower than before，observation group was lower than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05），and there was no significant difference in IL-10 before and after treatment in 2 groups（P＞0.05）.PaO2/FiO2in observation group and ALT，Cr and PaO2/FiO2in control group were significantly higher than before，PaO2/FiO2in observation group was higher than control group，ALT and Cr were significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The cumulative mortality after 3 months of treatment in observation group was significantly lower than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.And there were no severe adverse reactions during treatment.CONCLUSIONS：The efficacy of amikacin by aerosol inhalation is superior to by intravenous infusion in the treatment of ventilator-associated pneumonia，it can effectively reduce inflammatory cytokine levels and mortality rate，do not increase the incidence of adverse reactions.

3.0 g Ceftriaxone sodium for injection，adding into 100 ml 0.9%Sodium chloride injection，intravenously，once every 12 h.Based on it，control group

7.5 mg/kg Amikacin sulfate injection，once a day.Observation group

7.5 mg/kg Amikacin sulfate injection，adding into 20 ml 0.45%Sodium chloride injection，aerosol inhalation，twice a day.The treatment course for both groups was 7 d.Clinical pulmonary infection score（CPIS），alanine aminotransferase（ALT），serum creatinine（Cr），oxygenation index（PaO

Ventilator-associated pneumonia；Amikacin；Aerosol inhalation；Administration route；Acinetobacter baumannii

R453

A

1001-0408（2016）27-3780-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.12

＊主治醫師。研究方向：急診急救。電話：028-87769262。E-mail：liyi7941@163.com

（2016-01-08

2016-07-04）