左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察

劉　明，馬英蓮，剛永桂，張全祿，李衛(wèi)鴻（青海省第四人民醫(yī)院呼吸科，西寧　810000）

左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察

劉明＊，馬英蓮，剛永桂，張全祿，李衛(wèi)鴻（青海省第四人民醫(yī)院呼吸科，西寧810000）

目的：觀察左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性。方法：84例耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為觀察組（42例）和對(duì)照組（42例）。觀察組患者給予注射用硫酸卷曲霉素0.75 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日1次+鹽酸左氧氟沙星片0.4 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺片0.2 g，口服，每日3次+帕司煙肼片0.3 g，口服，每日3次+吡嗪酰胺片0.5 g，口服，每日4次。對(duì)照組患者給予硫酸阿米卡星注射液0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日1次+氧氟沙星片0.3 g，口服，每日2次+丙硫異煙胺片（用法用量同觀察組）+帕司煙肼片（用法用量同觀察組）+吡嗪酰胺片（用法用量同觀察組）。兩組患者均給予葡醛內(nèi)酯片0.1 g，口服，每日3次。兩組療程均為12個(gè)月。觀察兩組患者的痰陰轉(zhuǎn)率、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、病灶吸收率、肺部空洞閉合情況，治療前后免疫指標(biāo)（CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+）、白細(xì)胞介素（IL）-17水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者治療3、6、9、12、18個(gè)月后的痰陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、肺部空洞閉合及縮小占比率均顯著高于對(duì)照組，痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+、IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+CD25+/ CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，IL-17水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于耐多藥肺結(jié)核可顯著提高療效，有效降低患者調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞水平，升高IL-17水平，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

左氧氟沙星；卷曲霉素；耐多藥肺結(jié)核；療效；安全性

耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）是目前全球結(jié)核病疫情控制的最大障礙，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，MDR-TB的發(fā)生率為3.6%。結(jié)核病是我國常見的慢性傳染性疾病，結(jié)核菌感染患者較多，耐藥者也較多，我國結(jié)核病總耐藥率為37.79%，MDR-TB發(fā)生率為8.32%，病死率較高[1-3]。根據(jù)WHO推薦的治療方案原則，筆者觀察了左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于MDR-TB的療效和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2014年1月－12月我院收治的MDR-TB患者84例，其中男性56例，女性28例；年齡21～62歲，平均年齡（40.12± 10.23）歲；病程3～36個(gè)月，平均病程（9.64±4.32）年。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（42例）和對(duì)照組（42例）。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1　兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1　Comparison of basic information between 2 groups（±s）

表1　兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1　Comparison of basic information between 2 groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組n 42 42男性/女性，例27/15 29/13年齡，歲39.86±10.69 41.23±10.72病程，年9.82±4.39 9.54±4.33

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者痰結(jié)核菌培養(yǎng)為陽性，且均為復(fù)治失敗者；（2）X線胸部攝片檢查證實(shí)為肺結(jié)核，痰標(biāo)本檢測(cè)有結(jié)核分枝桿菌生長，出現(xiàn)結(jié)核浸潤病灶；（3）藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)異煙肼、利福平耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺結(jié)核合并肺外結(jié)核者；（2）3個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑者；（3）心、肝、腎功能障礙者；（4）合并艾滋病、糖尿病、惡性腫瘤及心血管疾病者；（5）嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.3治療方法

觀察組患者給予注射用硫酸卷曲霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20094030）0.75 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日1次+鹽酸左氧氟沙星片（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20073132）0.4 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺片（遼寧倍奇藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10983134）0.2 g，口服，每日3次+帕司煙肼片（福建省龍華藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050533）0.3 g，口服，每日3次+吡嗪酰胺片（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.25 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H51020876）0.5 g，口服，每日4次。對(duì)照組患者給予硫酸阿米卡星注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g∶2 ml，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37020562）0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日1次+氧氟沙星片（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10920030）0.3 g，口服，每日2次+丙硫異煙胺片（用法用量同觀察組）+帕司煙肼片（用法用量同觀察組）+吡嗪酰胺片（用法用量同觀察組）。兩組患者均給予葡醛內(nèi)酯片（山西云鵬制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H14020790）0.1 g，口服，每日3次。兩組療程均為12個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1痰陰轉(zhuǎn)率[4]、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間痰菌陰轉(zhuǎn)：治療12個(gè)月后，連續(xù)2個(gè)月痰標(biāo)本及痰結(jié)核菌培養(yǎng)均為陰性。

1.4.2病灶吸收率明顯吸收：治療12個(gè)月后，病灶吸收≥1/2；吸收：病灶吸收＜1/2；無變化：病灶無改變；惡化：病灶增大。病灶吸收率＝（明顯吸收例數(shù)+吸收例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3肺部空洞閉合情況閉合：空洞消失；縮小：空洞縮小≥1/2；無變化：空洞縮小或增大＜1/2；增大：空洞增大≥1/2。

1.4.4治療前后免疫指標(biāo)（CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+）、白細(xì)胞介素（IL）-17水平采用Ⅱ型流式細(xì)胞儀（BD Biosciences Cantoll公司）檢測(cè)CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+[5]。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-17水平[6]試劑盒由eBioscience公司提供）。

1.4.5不良反應(yīng)觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者痰陰轉(zhuǎn)率比較

觀察組患者治療3、6、9、12、18個(gè)月后的痰陰轉(zhuǎn)率均顯著高于對(duì)照組，且隨治療時(shí)間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者痰陰轉(zhuǎn)率比較[例（%）]Tab 2　Comparison of sputum negative conversion rate between 2groups[case（%）]

2.2兩組患者病灶吸收率比較

觀察組患者病灶吸收率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者病灶吸收率比較[例（%）]Tab 3　Comparison of lesion absorption between 2 groups [case（%）]

2.3兩組患者肺部空洞閉合情況比較

觀察組患者肺部空洞閉合及縮小占比率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4　兩組患者肺部空洞閉合情況比較[例（%）]Tab 4　Comparison of pulmonary cavity closing between 2 groups[case（%）]

2.4兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間比較

觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

2.5兩組患者治療前后免疫指標(biāo)、IL-17水平比較

治療前，兩組患者CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/ CD4+、IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，IL-17水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表6。

表5　兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間比較（±s，月）Tab 5　Comparison of sputum negative conversion time and symptom improvement time between 2 groups（s，month）

表5　兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間比較（±s，月）Tab 5　Comparison of sputum negative conversion time and symptom improvement time between 2 groups（s，month）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組n 42 42痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間4.18±0.82＊6.60±0.91癥狀改善時(shí)間16.75±4.95＊28.43±6.68

表6　兩組患者治療前后免疫指標(biāo)和IL-17水平比較（±s）Tab 6　Comparison of cellular immune index and IL-17 level between 2groups before and after treatment（±s）

表6　兩組患者治療前后免疫指標(biāo)和IL-17水平比較（±s）Tab 6　Comparison of cellular immune index and IL-17 level between 2groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組n 42 42時(shí)期治療前治療后治療前治療后CD4+CD25+/CD4+，% 27.82±6.24 18.32±3.26＊#27.60±6.13 22.31±3.68＊CD4+CD25+CD127low/CD4+，% 7.51±2.03 5.59±1.25＊#7.45±2.21 6.27±1.82＊IL-17，ng/L 14.52±7.31 23.65±6.92＊#14.63±7.42 19.85±7.65＊

2.6不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表7。

表7　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 7　Comparison of the incidence of adverse reactions between 2groups（case）

3　討論

MDR-TB是結(jié)核桿菌至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平兩種以上抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病[7]，一旦感染治療難度極大，已成為結(jié)核病防治工作中的難題。因此，如何為患者選擇和提供更加有效的治療方案已成為MDR-TB治療的關(guān)鍵。

卷曲霉素為多肽類結(jié)構(gòu)的二線抗結(jié)核新型藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于氨基糖苷類，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用療效較好。該藥可抑制肽基-轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的轉(zhuǎn)移和蛋白合成，對(duì)肝功能、聽力影響較小，療效明顯優(yōu)于鏈霉素和卡那霉素，但對(duì)耐鏈霉素、卡那霉素或阿米卡星的結(jié)核分枝桿菌仍然敏感或部分敏感[8-9]。其對(duì)肝、腎功能影響比較明顯，本研究中觀察組患者有2例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝及對(duì)癥治療后肝功能恢復(fù)正常；2例血肌酐升高，在停止使用卷曲霉素后腎功能恢復(fù)正常。

左氧氟沙星是喹諾酮類藥物中的一種，為廣譜抗菌藥物，具有良好的抗結(jié)核作用，其主要通過作用于結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ），來抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗菌的目的，是目前治療MDR-TB的重要藥物之一[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療3、6、9、12、18個(gè)月后的痰陰轉(zhuǎn)率、吸收率、肺部空洞閉合及縮小占比率均顯著高于對(duì)照組，觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案可顯著提高M(jìn)DR-TB的療效。這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[4]。CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)亞群的免疫平衡狀態(tài)可影響結(jié)核病的耐藥性，治療后兩組患者CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案能有效改善患者的免疫耐受情況，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。這也與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[6]。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子，能有效介導(dǎo)病變的組織炎性反應(yīng)。本研究中，兩組患者治療后IL-17水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案可恢復(fù)Th17細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生具有保護(hù)性的免疫應(yīng)答。該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[6]。安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于MDR-TB可顯著提高療效，有效降低患者調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞水平，升高IL-17水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]高福仁，關(guān)麗梅，張琪，等.96例耐多藥肺結(jié)核療效觀察[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2012，20（10）：79.

[2] 丁曉艷，許衛(wèi)國，竺麗梅，等.175例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸情況分析[J].中國防癆雜志，2014，36（4）：238.

[3]尹怡平，蔣明彥.卷曲霉素、左氧氟沙星及對(duì)氨基水楊酸鈉聯(lián)合方案治療耐多藥和可疑耐多藥肺結(jié)核療效分析[J].中國感染控制雜志，2009，8（5）：311.

[4]田玉娟.卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（7）：43.

[5]吳世東.聯(lián)合卷曲霉素方案治療耐多藥肺結(jié)核療效分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，15（4）：373.

[6]溫俊霞，安賀娟，張進(jìn)明，等.莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核54例及細(xì)胞免疫功能變化[J].中國藥業(yè)，2015，24（20）：26.

[7]張紅偉，高志東，賀曉新，等.個(gè)體化方案治療耐多藥肺結(jié)核患者不良反應(yīng)分析[J].中國防癆雜志，2016，38（2）：133.

[8]溫俊霞，安賀娟，張進(jìn)明，等.莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的療效及對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（30）：3349.

[9]劉會(huì)，董雅坤，張娜，等.耐多藥肺結(jié)核患者不同化療方案療效及不良反應(yīng)的臨床觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（3）：265.

[10] 李哲明，譚守勇，鄺浩斌，等.耐多藥肺結(jié)核患者既往治療情況對(duì)治療效果的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（20）：3169.

（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Levofloxacin and Capreomycin Combined with Chemotherapy Regimen in the Treatment of Multi-drug Resistant Tuberculosis

LIU Ming，MA Yinglian，GANG Yonggui，ZHANG Quanlu，LI Weihong（Dept.of Respiratory，the 4th People’s Hospital of Qinghai Province，Xining 810000，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of levofloxacin and capreomycin combined with chemotherapy regimen in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis（MDR-TB）.METHODS：84 MDR-TB patients were randomly divided into observation group（42 cases）and control group（42 cases）.Observation group+CD25+/CD4+，CD4+CD25+CD127low/CD4+），IL-17 level before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The sputum negative conversion rate，absorption rate，lung cavity closing and narrowing cases in research group after 3，6，9，12，18 months treatment were significantly higher than control group，sputum negative conversion time，symptom improvement time in observation group were significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in CD4+CD25+/CD4+，CD4+CD25+CD127low/CD4+，IL-17 level in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，CD4+CD25+/CD4+，CD4+CD25+CD127low/CD4+in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，IL-17 level was significantly higher than before，and observation group was higher than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Levofloxacin and capreomycin combined with chemotherapy in the treatment of MDR-TB，it can reduce T regulatory cells，increase IL-17 level，do not increase the incidence of adverse reactions.

0.75 g Capreomycin sulfate for injection，addint into 100 ml 0.9%Sodium chloride injection，intravenous infusion，once a day+0.4 g Levofloxacin hydrochloride tablet，orally，once a day+0.2 g Protionamide tablet，orally，3 times a day+0.3 g Pasiniazid tablet，orally，3 times a day+0.5 g Pyrazinamide tablet，orally，4 times a day.Control group

0.4 g Amikacin sulfate injection，adding into 100 ml 0.9%Sodium chloride injection，once a day，intravenous infusion+0.3 g Ofloxacin tablet，orally，twice a day+Protionamide tablet（the same dose with observation group）+Pasiniazid tablet（the same dose with observation group）+Pyrazinamide tablet（the same dose with observation group）.All patient were given 0.1 g Glucuronolactone tablet，orally，3 times a day.The treatment course for both group was 12 months.Sputum negative conversion rate，negative conversion time，symptom improvement time，lesion absorption and lung cavity closing，and cell immune indexes（CD4

Levofloxacin；Capreomycin；Multi-drug resistant tuberculosis；Efficacy；Safety

R521

A

1001-0408（2016）27-3788-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.15

＊副主任醫(yī)師。研究方向：傳染性疾病。電話：0971-8250799-8096。E-mail：445836412@qq.com

（2016-01-07

2016-07-13）