均相催化的醇和胺借氫反應

王　超

（陜西師范大學化學化工學院，西安710062）

均相催化的醇和胺借氫反應

王超*

（陜西師范大學化學化工學院，西安710062）

醇和胺的借氫反應是一種制備胺類化合物的綠色途徑。本文介紹了借氫反應的概念，并重點介紹了均相催化的醇和胺之間借氫反應的起源、重要進展以及未來的發展趨勢。

醇；胺；脫氫；金屬有機；不對稱催化

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1　背景介紹

借氫反應是指利用金屬催化劑從相對惰性的有機分子中脫氫形成金屬氫化物，同時使有機分子活化并參與后續反應，之后金屬氫化物再還原反應過程中生成的中間體而生成新的偶聯產物（圖1）［1－4］。通過借氫反應可以擴展活性較低的有機化合物的反應類型。同時借氫反應一般具有非常高的原子經濟性，是一種綠色的化學反應類型。

圖1　借氫反應過程示意圖

醇類物質是一類廣泛存在的基本化工原料，但醇類化合物在有機反應中的活性相對比較低。將醇脫氫氧化成醛能擴展其反應性。使用金屬催化劑將醇脫氫生成高活性的醛，然后醛參與后續反應生成一個不飽和中間體，最后催化劑利用脫除的氫將該中間體還原而得到一個新的產物［3，5，6］，以上反應過程即醇參與的借氫反應。該反應不僅擴展了醇的反應類型，同時也具有較高的原子經濟性。醇參與的借氫反應可以分為醇和胺之間的借氫反應［7，8］，以及醇和各種碳親核試劑之間的借氫反應［4］。

醇和胺通過借氫反應來制備新的胺類化合物具有非常重要的意義。胺類物質是一類重要的有機化合物，其高效綠色的合成是有機化學的重要研究方向之一［9，10］。常用胺的制備方法包括鹵代烴的親核取代，或者醛酮和胺之間的還原胺化。鹵代烴的使用會產生大量對環境不友好的鹵化物，而還原胺化反應需要使用當量還原劑。醇和胺的借氫反應不需額外添加劑，反應的副產物為水，是一種綠色的制備胺類化合物的方法。本文主要介紹了均相催化的醇和胺之間的借氫反應及其重要進展，并對醇和胺借氫反應的發展方向做出展望。

2　醇和胺的借氫反應研究

2.1概念及起源

醇和胺反應生成新的胺并釋放出水是熱力學上有利的過程［7］。然而醇和胺借氫反應的第一步涉及醇羥基鄰位碳上的碳氫鍵活化。該碳氫鍵的鍵能（414 kJ·mol－1）一般較高，因此在一般條件下醇和胺之間很難發生反應。加入合適的金屬催化劑能降低碳氫鍵活化的鍵能，使得借氫反應得以在較溫和的條件下進行［6］。在金屬催化劑作用下將醇脫氫變成羰基化合物，羰基化合物即可和胺反應生成亞胺；金屬催化劑再利用從醇上脫除的氫還原亞胺中間體可得到新的胺類物質，這一過程即醇和胺之間的借氫反應。整個反應的副產物為水，是一個綠色化學轉化反應（圖2）。

圖2　醇和胺之間的借氫反應歷程

早在1901年，人們即發現鈉氧化物能促進醇和胺間脫水成胺的反應［11］。隨后人們發現許多金屬氧化物能通過酸催化脫水的機理實現醇對胺的烷基化反應，但反應的條件一般比較劇烈，反應溫度通常在300－500°C之間。深入研究發現，某些金屬氧化物催化的反應可能通過氫轉移的過程進行。之后鎳、銅和鉑等多相催化劑被發現并應用于醇和胺間的借氫反應［7］。多相催化劑雖然具有易于回收、能重復使用的優點，但其催化的醇和胺的借氫反應一般來說反應溫度較高，產物選擇性難于控制［7］。相對于多相催化，使用結構確定的分子催化劑的均相催化具有活性和選擇性易于調控的優點。特別是，如引入手性配體，均相催化將有可能實現不對稱的借氫反應，從而為高附加值的胺類物質制備提供綠色的方法。均相催化的醇和胺之間的借氫反應直到1981年才被發現。Grigg等［12］和Watanabe等［13］幾乎同時報道了貴金屬催化的醇和胺之間的借氫反應。Grigg等［12］發現，帶三苯基膦配體的釕、銠、銥絡合物能催化醇和胺間的借氫反應（圖3），其中RhH（PPh3）4絡合物的活性最高。使用摩爾分數為5%的催化劑，將四氫吡咯在甲醇中回流能得到97%收率的N-甲基四氫吡咯的產物。其他的脂肪族胺和醇也可以反應得到相應的氮烷基化產物。Watanabe等［13］報道了使用摩爾分數為1%的RuCl2（PPh3）3為催化劑在180°C的條件下可以實現醇和胺的借氫反應（圖3）。但該反應的選擇性不是非常理想，如使用苯胺為底物和脂肪族醇反應時會得到單取代和雙取代的混合物。

圖3　首例均相催化的醇和胺的借氫反應

2.2重要研究進展

基于以上發現，化學家們一直在嘗試發展底物適用范圍更廣、活性更高以及更廉價的催化劑和催化體系。在催化劑發展方面，［Cp*IrCl2］2［14］、Ru3（CO）3［15］等貴金屬催化劑，以及結構確定的Pincer型Ru絡合物［16］相繼被報道。在已經報道的催化體系中，Williams等［17］于2009年報道的［Ru（p-cymene）Cl2］2和雙膦配體原位形成的催化劑表現出了非常廣泛的底物適用性（圖4）。一系列的伯胺、仲胺以及磺酰胺均可發生反應。伯醇、仲醇以及二級醇等醇類都可以作為反應底物。此外以手性的胺做底物，其產物的ee值基本保持不變。

圖4　釕-雙膦催化的醇和胺借氫反應

以廉價而量大的氨氣或者氨水為胺源和醇反應制備胺類物質具有重要實踐價值。Gunanathan和Milstein［18］發現使用Ru-PNP的Pincer型催化劑1，能催化氨氣和醇之間的借氫反應，選擇性地得到伯胺產物。該反應還可以以水為溶劑，相對比較綠色（圖5）。隨后，Deutsch等［19］以及Hofmann等［20］相繼報道了以氨氣作為胺源和醇的借氫反應。Fujita等［21］報道使用一個水溶性的銥催化劑2，可以催化氨水和醇之間的借氫反應，得到三級胺的產物（圖5）。

大部分借氫反應均在較高的溫度下進行，化學家們一直嘗試發展條件溫和的反應體系。最近這方面也取得了一些進展。2009年，Kempe等［22］發展的帶膦氮配體的銥催化劑可以在相對較低的溫度（70°C）下實現醇和雜環胺之間的借氫反應（圖6）。2013年，Li和Andersson［23］發現，使用帶膦卡賓配體的銥催化劑3，醇和芳香胺的借氫反應可以在室溫、無溶劑的條件下進行（圖6）。

圖5　以氨氣或氨水為胺源的借氫反應示例

圖6　溫和條件下的借氫反應

除了醇和胺之間可以發生借氫反應之外，近年來化學家們發現胺和胺之間也可以發生借氫反應生成新的胺類化合物。2007年，Beller等［24］研究發現Shvo催化劑可以催化脂肪胺和芳香胺之間的借氫反應而得到烷基化的芳香胺（圖7）。隨后，Williams等［25］發現［Cp*IrI2］2可以催化胺和胺之間的選擇性交叉借氫偶聯（圖7）。即使兩個均可脫氫的脂肪族胺也能交叉偶聯得到單一的產物。以上胺和胺的反應一般需要較高的溫度（＞150°C），Wang和Xiao等［26］發現使用一環金屬化的銥催化劑，能在較低的溫度（100°C）下實現胺和胺之間的借氫偶聯（圖7）。此外，該催化劑也能在相同的條件下催化醇和胺之間的借氫偶聯，是目前唯一一例能催化兩類反應的單一催化體系。

圖7　胺和胺之間的借氫反應示例

釕、銠、銥等金屬非常昂貴且有毒性，因此使用廉價金屬催化劑來催化借氫反應，是該領域近年來的另一個重要發展方向。鐵是自然界中豐度最大的金屬元素，廉價而低毒，發展基于金屬鐵的催化劑是目前有機化學的重大挑戰之一。2014年，Feringa等［27］發現使用一種雙官能的鐵催化劑4，能實現醇和胺之間的借氫反應（圖8）。該催化體系具有很好的底物范圍，芐醇、脂肪族醇及芳香胺、脂肪胺都能發生反應得到相應的借氫產物。2015年，Wills等［28］報道了一個結構類似的鐵催化劑5在甲苯或者二甲苯中回流的情況下可以催化醇和胺間的借氫反應（圖8）。除鐵之外，最近基于金屬鈷的催化劑也被應用于借氫反應。2015年Kempe等［29］首次報道了Co-PNP絡合物6催化的醇和芳香胺之間的借氫反應（圖8）。2016年，Zhang等［30］發現在加入0.4 nm分子篩的條件下，Co-PNHP絡合物7可以催化醇和胺之間的借氫反應（圖8）。有趣的是，在沒有加入0.4 nm分子篩的條件下，得到的產物是亞胺，而非借氫的胺。

在醇和胺的借氫反應中，如果使用二級醇作為反應底物，得到的產物中氮原子所連的碳則為手性碳原子。從醇和胺出發通過不對稱的借氫反應制備出手性的胺類化合物是化學家夢寐以求的反應。但對于不對稱借氫反應的研究目前仍處于起始階段。二級醇由于位阻較大，參與借氫反應相對較難；其借氫反應所需的溫度一般較高，要控制其立體選擇性也比較困難。因此不對稱的醇和胺之間的借氫反應例子不多。最初醇和胺的不對稱借氫反應均通過底物的手性來控制所得產物的手性。Fujita等在其［Cp*IrCl2］2催化的醇和胺借氫反應基礎上［14］發現，如果使用光學純的α-苯乙胺作為底物和二醇反應能得到手性的雜環化合物，反應獲得了76%收率、92%的非對映選擇性（de）以及86%對映選擇性（ee）的主要產物（圖9）［31］。Trudell等［32］后來將此方法應用于天然產物Noranabasamine的合成之中。

2014年，Dong和Guan等［33］報道，使用手性亞磺酰胺作為底物和消旋的二級醇反應，在Ru-PNP絡合物8的催化劑下，可以得到立體選擇性較高的手性胺類化合物（圖10）。雖然該反應的溫度比較高，但得到產物的dr值仍然比較好。

通過手性催化劑來控制不對稱借氫反應產物的立體選擇性是更為理想的途徑。2013年，Zhao等［34］首次實現了手性催化劑控制的醇和胺之間的不對稱借氫反應。受Xiao等［35，36］使用手性銥催化劑9及手性磷酸10協同催化的酮和胺的還原胺化反應啟發，Zhao等發現這一協同催化體系在較高的溫度下能夠實現消旋二級醇和芳香胺之間的不對稱借氫反應（圖11）。芳香族和脂肪族的醇都可以反應而得到不錯的立體選擇性。

圖8　廉價金屬催化的借氫反應

圖9　首例底物控制的不對稱借氫反應

圖10　手性亞磺酰胺控制的不對稱借氫反應

圖11　催化不對稱借氫反應

圖12　基于動態動力學拆分的不對稱借氫反應

最近，Zhao等［37］基于其前期不對稱借氫反應的結果，通過動態動力學拆分的方法實現了從α-支鏈的消旋醇制備α-支鏈的手性胺的新方法。通過使用手性銥催化劑9和一螺環骨架的手性膦酸11協同催化，實現了高非對映選擇性及高立體選擇性的手性二胺合成（圖12）。反應中，金屬銥催化劑先對醇進行脫氫生成酮12和銥氫化合物，隨后酮和胺縮合生成亞胺，亞胺被手性膦酸質子化生成含手性膦酸陰離子的亞胺鹽，之后銥氫化合物將亞胺鹽還原而得到手性的胺產物。帶支鏈的二級醇存在四個光學異構體，羰基被氧化及縮合成亞胺后，還存在兩個可能的光學異構體13和14；兩個光學異構體之間可以通過亞胺和烯胺之間的異構而相互轉化。由于膦酸陰離子及銥催化劑手性配體的控制，銥氫化合物還原亞胺鹽時對其中一個異構體（13）還原速度快，因而可以高立體選擇性地得到高光學純的手性產物。雖然該反應的時間比較長（96 h），對某些底物收率不高，但該體系給出了非常高的非對映選擇性及對映選擇性。

3　總結與展望

均相催化的醇和胺之間的借氫反應從最開始的催化劑用量高、反應溫度高、底物范圍窄、選擇性差發展到可以用低的催化劑用量、在溫和的條件下實現不同醇和胺類物質之間的借氫反應。更為重要的是，通過催化劑設計，高選擇性包括不對稱選擇性的借氫反應得以實現。廉價金屬催化的醇和胺間的借氫反應也取得了成功。然而，廉價金屬催化的醇和胺間的借氫反應在底物范圍及催化活性方面仍有提升空間。催化劑控制的不對稱借氫反應底物僅適用于芳香族胺類化合物，且催化劑活性較低，催化體系復雜。本人認為廉價金屬催化以及不對稱催化的高效、底物適用范圍廣的借氫反應是醇和胺借氫反應未來發展的重點領域。

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Borrowing Hydrogen Reaction with Alcohols and Amines by Homogeneous Catalysis

WANG Chao*
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Shaanxi Normal University，Xi'an 710062，P.R.China）

The"Borrowing Hydrogen"reaction between alcohols and amines is a green route for accessing new amines.The concept of"Borrowing Hydrogen"reaction，the origin，and important developments，as well as future directions for"Borrowing Hydrogen"reaction of alcohols and amines by homogeneous catalysis are described in the paper.

Alcohol；Amine；Dehydrogenation；Organometallics；Asymmetric catalysis

G64；O621.3

10.3866/PKU.DXHX201606001

，Email:c.wang@snnu.edu.cn

國家自然科學基金面上項目（21473109）