綜合探討衰老綜合征群與抗衰老醫學的重要性

俞卓偉 馬永興

(復旦大學附屬華東醫院老年病科 上海市老年醫學研究所，上海 200040)

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綜合探討衰老綜合征群與抗衰老醫學的重要性

俞卓偉 馬永興

(復旦大學附屬華東醫院老年病科 上海市老年醫學研究所，上海 200040)

衰老綜合征群；抗衰老醫學；老年綜合征群；老年認知功能障礙；阿爾茨海默病；超前性預防醫學

本文探討有關衰老綜合征群〔1～7〕衰老相關疾病群及抗衰老醫學〔8～14〕與老年病防治的關系及其重要性。

1 衰老綜合征群及抗衰老醫學的新概念

衰老綜合征群涵蓋與衰老相關的一些疾病，如衰弱癥(frailty)、動脈硬化及其誘發病如血管性癡呆(VD)、神經退行性疾病如老年性癡呆(AD)及帕金森氏病、某些惡性腫瘤、增齡性甲狀腺功能減退〔13〕、白內障、衰老性耳聾、骨質疏松等，將衰老相關疾病作為衰老綜合征群統一加以考慮確有其重要性。抗衰老醫學針對衰老機制與衰老相關疾病發病的關系，既考慮一般意義上的抗衰老，同時也兼顧日常臨床上有關保健的問題〔11～16〕，將抗衰老與臨床醫學結合起來統一考慮，作為抗衰老醫學的主軸，既有助于廣大中老年對象的保健工作，也可能為干預衰老提供某些策略性的考慮。作為醫務工作者，我們既重視一般意義上的抗衰老又重視老年醫學，二者相結合相輔相成。2008、2014年國外“老年醫學原理與實踐”(專著第四、五版)提出抗衰老醫學的命題〔8，16〕，所以本文將衰老綜合征群及抗衰老醫學結合討論，旨在突出二者之間的內在聯系及因應關系，再結合相關保健措施，使抗衰老與保健策略緊密結合〔10，12～17〕，干預衰老及衰老相關疾病，有可能對衰老綜合征群的相關疾病能夠起到較好的防治作用，促進健康狀況，早期治療及逆轉增齡性功能性不良、功能障礙(甚至疾病)有所幫助〔16〕并對衰老相關疾病起到防治的作用〔16〕。抗衰老醫學實際上就是“預防性保健及長壽、延壽”。

至于老年綜合征群一詞，它不是疾病群的簡稱，而只是老年人多種疾病常共有的某些癥狀的描述。如自身穩態障礙、肌少癥、衰弱前狀態(pretrial)、穩定功能差、大小便失禁、眩暈、暈厥、抑郁、認知障礙、視聽力減退、免疫功能降低、營養不良、骨松、多藥并用及其藥物不良反應等。老年綜合征的發生與長期住醫院及入住養老院有關，應從減少入住醫院或住養老院，減少、減緩、減輕或避免其發生〔18，19〕。

2 關于衰老綜合征群的論述

Baker等〔17〕報道衰老是造成人體許多慢性病的主因，其機制尚不明確。細胞衰老機制能夠抑制受損細胞的增殖，但隨著年齡的增長，衰老的細胞積聚于各種組織和器官中，它們所分泌的物質可能會破壞組織結構和功能。

Fred〔1〕報道衰老及其與增齡相關的老年慢性病實際上均屬于衰老綜合征群的范疇，包括腦退行性性變、心血管疾病等。研究衰老機制不但有助于抗衰老及保健的研究與實踐，而且對防治與增齡相關的老年病有重大意義〔3〕。

“衰老”是老年病的基本原因〔19～23〕。衰老是老年病或稱為衰老引起的增齡依賴性疾病及其誘發病最重要的危險因素，衰老是相關老年病的基本原因。實際上衰老是根本原因，而不是增齡或老年本身，衰老與老年的概念及含義是不同的。衰老相關疾病是機理、病理生理共同作用導致的后果，而老年只是指出了年齡因素。

童坦君等〔21〕認為衰老是老年病的基本原因，并首先提出“衰老”是老年病百病之源，衰老時人體機能下降，對某些疾病易感性增強。細胞衰老是生物衰老的基本單位，各種老年病表現各異，但莫不以其相關細胞的衰老為基礎，因此進行衰老的基礎研究與抵御老年病密切相關。健康與長壽是生命科學永恒的主題，衰老基本機制不外乎先天性與后天、遺傳與環境因素兩個方面〔20～23〕。

Moskalev等〔20〕在衰老與壽限之遺傳學與表觀遺傳學一文附圖中顯示了遺傳因素及環境因素共同導致衰老，而后誘發增齡依賴性疾病。內、外不良環境可通過負荷、損傷、疾病等方式影響基因及其產物，加速衰老；基因及其產物又可反過來影響細胞及體內環境，因此，遺傳與環境相互關聯、影響。同一不利因素對不同年齡個體的影響往往有所不同，因此加強“環境對衰老影響”的研究更顯必要。Moskalev等〔20〕指出，研究衰老基因新進展有可能幫助了解人體的衰老過程，從而開辟藥物干預的新領域，延長健康壽命，減緩人類衰老步驟。

圖1 環境和遺傳因素對衰老和衰老引起的增齡依賴性疾病形成的影響〔20〕

郝建東等〔24〕近期報道，通過對90只恒河猴10年研究發現，老年恒河猴(22～35歲，相當于人類55～75歲)認知功能明顯低于年輕恒河猴(9～14歲，相關于人類22.5～35歲)，發現前者前腦皮層46區神經元的樹突棘密度顯著降低了33%，突觸密度減少32%(P<0.01)。其中蘑菇型樹突棘的數量相對穩定，細長型樹突棘則大量丟失，細長型樹突棘越少，動物的學習能力越差。結論認為，恒河猴大腦皮質細長型樹突下降是導致學習能力下降的主要原因。以上研究結果清楚地顯示，衰老是老年認知障礙的一個基本的重要病因。靈長類更接近于人類，同時亦更有可能提供進一步考慮的線索與意義，該研究提示抗衰老及保健作為防治老年認知障礙有其現實意義。

衰老及AD實際上均系增齡所致。Maan〔3〕通過研究高齡死亡對象腦病理解剖，對僅有衰老而臨床上無AD改變者與腦病理有AD改變者進行比較，觀察二者的腦病理改變情況，認為高齡腦衰老的改變與高齡AD的改變并無本質上的區別。衰老及其相關增齡性疾病包括增齡相關記憶障礙(AAMI)、輕度認知功能障礙(MCI)及AD實際上均系衰老綜合征群的表型。AD可以說是衰老的終極表現或增齡過程中改變、發展所致，進一步論證了AD與衰老的關系，符合AD是衰老綜合征群的一種疾患的觀點，故防治癡呆必須考慮衰老及抗衰老的相關問題。

衰老與AD的發生密切相關〔1，2，4，6〕，REST蛋白〔25〕能抑制促進細胞死亡和病理的基因，引起應激抗性基因的表達，能保護神經元避免受氧化應激導致的Aβ毒性的影響，進而有利于認知功能。

一個2 666例老年認狀況調查分析結果顯示，75～84歲組患AD及MCI者高達39.09%，在85～100歲組高達55.75%〔26〕。所以我們完全贊同Burton〔27〕指出的防治癡呆應從癥狀前開始的設想，因而我們考慮防治認知功能障礙應從認知正常者開始，防治關口前移，進而防治AAMI、MCI及癡呆地發展轉化〔23〕，這是防治癡呆的關鍵。圖2充分顯示衰老與老年認知障礙的相關性。

圖2 腦衰老連續性

老年認知功能衰退(AAMI與MCI)與衰老誘發的動脈硬化的相關性〔26〕。(1)眼底動脈硬化與老年認知功能衰退的相關性：①AAMI：AAMI發病與眼底視網膜動脈硬化程度相關性的研究顯示：全組對象除癡呆外，共有1 456例檢查眼底動脈硬化程度，其中455例為AAMI患者(31.25%)；內Ⅰ°者89例，患AAMI者15例，占16.85%；Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°Ⅱ-者251例，患AAMI者87例，占34.66%；Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°者1116例，患AAMI者353例，占31.63%〔1〕；χ2=10.02，P<0.01。②輕度認知障礙(MCI)：MCI發病與眼底視網膜動脈硬化程度相關性研究結果顯示，眼底動脈硬化I°之MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°、Ⅱ-患病率23.51%(59/251)，Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°患病率為34.86%(389/1116)，χ2=23.39，P<0.001，三組有顯著差異。(2)MCI組及對照組與周圍血管阻力(PVR)的相關性：MCI組87例PVR(2 825.287±1 107.166)(dynes/s·cm5)，對照組89例(2 526.703±890.206 4)(dynes/s·cm5)，前者顯著高于后者(t=2.187 4，P<0.05)。(3)通過脈搏波傳播速度來觀察動脈硬化與AAMI及MCI的關系，脈搏波傳播速度是反映動脈硬化的一個較敏感的指標。曾檢測近千例相對健康青、中、老年人脈搏波傳播時間(PTT)，該項檢測可反映動脈硬化程度，動脈硬化較重者，脈搏波傳播時間較短，即傳播速度較快，觀察結果顯示動脈硬化程度隨增齡而加重，而動脈硬化嚴重程度又與記憶減退程度成正相關。健康老年組43例PTT<30 ms者，記憶商(MQ)為(82.92±12.81)，69例PTT≥30 ms者MQ為(94.25±16.6)，P<0.01；在非健康老年組139例PTT<25 ms者，MQ為(85.99±25.89)，307例PTT≥25 ms者，MQ為(89.5±23.21)，提示動脈硬化可導致記憶商降低。以上顯示動脈硬化程度與認知損害有高度的相關性，眼底動脈硬化是衰老的直接后果，其可進一步導致認知功能障礙。MCI、AD及對照組與APOEε4等位基因頻率的相關性：共MCI 614例及對照組1 350例，檢測APOE基因型，MCI組APOEε4等位基因頻率為9.12%(56/614)，而對照組(包括認知正常及AAMI對象)為6.44%(87/1 350)，前者顯著高于后者(χ2=4.48，P<0.05).APOEε2、APOEε3、APOEε4等位基因頻率在MCI組及對照組中比較差異有統計學意義(χ2=8.31，P<0.05)。Ma等〔23〕報告APOEε4等位基因頻率在205例AD及200例對照組分別為21.0%(86/410)及7.7%(31/400)，組間比較差異顯著(P<0.001)。以上顯示APOEε4等位基因頻率與衰老〔22〕MCI及AD患病率有相關性〔2，23〕，提示防治衰老綜合征群疾病必須采用抗衰老醫學及保健策略。

3 關于抗衰老醫學的論述

抗衰老醫學最初由美國抗衰老醫學學會(A4M)提出，同時出版國際抗衰老醫學雜志〔8〕，2016年5月20、21日曾在美國好萊塢召開第24屆抗衰老醫學年度世界大會。

衰老研究的目的在于抗衰老〔10，14，16〕，必須將衰老研究的成果轉化為臨床應用，即研究衰老的終極作用要在抗衰老中給予應用。

Fisher〔8〕在抗衰老一文前言標題中僅用了“抗衰老醫學”一詞，指出抗衰老醫學包括應用于延緩、阻止或逆轉人們衰老的效應，抗衰老醫學與一般醫學治療用于阻止或治療特殊疾患的醫學治療是相對應的，是探索醫學的未來。抗衰老醫學的產生在于闡明基礎機理及其對老年病學的影響，抗衰老醫學可定義為合理地考慮為何治療，以便于思考某一治療的合理性，作者進一步討論什么是抗衰老治療，抗衰老治療的特殊性在于緩解或減輕生物化學分子水平的過程，從而直接影響衰老的進程，即抗衰老治療能夠作用于比較多的、間接地減輕增齡相關疾病的易感性或者糾正生理功能的改變，從而直接影響衰老的進程。抗衰老治療應包括三個特征：第一，該治療可緩解衰老的進程和其直接效應；第二，抗衰老治療應能促進持續良好健康狀態或減輕失能；第三，并不是簡單針對正常衰老導致衰老表型征象(如白發，皺紋或者正常短時記憶減退)，而對基礎衰老進程缺乏某些作用，不改變衰老對健康及疾病的作用。Fisher、Dominguez列示某些抗衰老治療，如針對氧應激、內分泌改變、細胞衰老、能量限制及干細胞等，Fisher提及阿司匹林的應用既可減少冠狀動脈的疾患，血栓性疾病的發作，又有可能延長壽限〔6，16〕。

抗衰老醫學提到的再生醫學及功能醫學近年有諸多研究進展。抗衰老醫學的概念對早期發現、預防、早期治療及逆轉增齡性功能性不良、功能障礙(甚至疾病)有所幫助，從而使患者達到其本身的最佳健康狀態、最高壽限并促進生活質量〔8，12，16〕，即是“預防性保健及長壽、延壽”。抗衰老醫學目的在于延長壽限且延長健康的壽限(獨立生活且有生產能力)。抗衰老醫學正迅速成為保健的標準，是轉變患者疾病治療護理的模式轉化為良好健康的醫學模式等，其手段包括藥物及補充制劑、運動、飲食及營養”。以上顯示抗衰老醫學應是更加靠前、范圍更多、更深入地促進健康，防治疾病的一個新概念，可代表保健及健康保健醫學的未來，是預防醫學有關重要節點的超前性研究與實踐。

Fontana等〔9〕，Kennedy等〔10〕指出促進研究衰老及臨床鏈接，將衰老研究成果應用于臨床，有可能增加人類的健康壽命。Anguera等〔14〕指出腦功能鍛煉有助于加強認知功能的維持，與前述看法一致。

關于試用激活SIRT1干預腦衰老，哈佛大學哈佛醫學院遺傳學Hubbard等〔4〕團隊曾進行了調控SIRT1酶藥物系列研究，詳述了有些藥物如何開啟人類抗衰老機制的原理，指出此類藥物有三種已經進行人體試驗，以確定通過SIRT1酶激活調控的藥物來治療2型糖尿病、炎癥性腸病等特定病癥的效果。他們希望能夠驗證這種藥物擁有雙重作用，在治療的同時起到預防的作用或其可能防治癌癥和阿爾茨海默病的發生與發展。他們共研發、篩選了4 000種合成激活物，每一種激活物的效應都比一杯紅酒強100倍，該酶可由熱卡控制和運動而自然產生，但其水平可因某些激活物如紅酒中的白藜蘆醇得到提高，其中表現最佳的三種藥物中之一已經在進行人體試驗。Sinclair教授指出，他們的藥物所產生的益處與健康飲食及其運動而發生的益處相類似，不過患者體重不受影響。針對調控SIRT1的新藥物研究顯示，在細胞水平能控制DNA修復，凋亡，生物鐘，胰島素分泌，炎癥通路和線粒體生物合成，首先面世的該類藥物是針對糖尿病的藥物，預計5年內推出，如能在眾多人群中使用該類藥物，將可評估其他益處，他們將追蹤1萬人服用藥物，以觀察他們可否因此而更加健康，壽命更長。在動物實驗中，服用該合成的酶激活物的超重大鼠與苗條的小鼠賽跑時速度可快1倍，用藥小鼠壽命延長15%。教授還指出“根據我的預測，我們將可以推遲疾病的開始時間。屆時，也不會有那么多人在50～60歲就患上慢性病。”同時其表示，人們有望在年逾百歲時仍舊健康硬朗。

Liu等〔28〕發現白黎蘆醇通過激SIRT1信號通路，減輕早老癥的癥狀。Guarente〔29〕展望衰老生物學的研究，可以延長健康人的壽命。

我們根據AD發展階段及抗衰老醫學概念，結合腦病損及臨床進展提出AD三級預防示意圖，見圖1。

圖3 老年性癡呆的進展及三級防治示意

抗衰老保健必須關注老年認知狀況及心身醫學。應強調正確的生活方式，特別是戒煙、平衡膳食(強調蔬菜與水果)、規律的體格及智力活動〔16〕，這些措施可減少疾病的易感性及發生，有可能增進健康的壽限，推遲減輕失能，減少患病率，減慢晚年功能的減少〔16〕。

抗衰老醫學或抗衰老實際上是超前性的預防醫學〔16〕，強調采取綜合措施，以保健策略干預衰老及腦衰老〔15，16〕。

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〔2016-05-26修回〕

(編輯 郭 菁)

上海市老年醫學臨床重點實驗室(13dz2260700)

俞卓偉(1945-)，男，主任醫師，教授，主要從事保健、老年醫學及康復醫學研究。

R592

A

1005-9202(2016)20-5198-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.127