運(yùn)動(dòng)與杜氏型肌營養(yǎng)不良癥

張翔 葉梅聆 孔梅(曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院 山東曲阜 273165)

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運(yùn)動(dòng)與杜氏型肌營養(yǎng)不良癥

張翔 葉梅聆 孔梅
(曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院 山東曲阜 273165)

摘 要:肌營養(yǎng)不良癥是原發(fā)于骨骼肌的一種常見遺傳疾病,表現(xiàn)為進(jìn)行性的肌肉萎縮和肌無力。盡管這類疾病的發(fā)病機(jī)理和癥狀各異,但幾乎所有的肌營養(yǎng)不良癥都表現(xiàn)出一定程度的運(yùn)動(dòng)不耐受(Exercise intolerance)。杜氏型肌營養(yǎng)不良(DMD)是最常見的肌營養(yǎng)不良癥類型,該文從杜氏型肌營養(yǎng)不良入手,對(duì)肌肉疾病與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系、杜氏型肌營養(yǎng)不良運(yùn)動(dòng)不耐受的生理基礎(chǔ)進(jìn)行探討,這對(duì)研究肌營養(yǎng)不良癥和肌肉萎縮疾病具有重要意義。

關(guān)鍵詞:運(yùn)動(dòng) 杜氏型肌營養(yǎng)不良癥 抗肌萎縮蛋白 運(yùn)動(dòng)不耐受

DMD是由抗肌萎縮蛋白基因突變引起的一類肌肉疾病。抗肌萎縮蛋白(dystrophin)是骨骼肌肌細(xì)胞膜上的一種重要的跨膜蛋白,是聯(lián)系細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁,抗肌萎縮蛋白的缺失將導(dǎo)致肌膜的完整性破壞,細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。

1 DMD的臨床特征

DMD是原發(fā)于骨骼肌的一種常見遺傳疾病,表現(xiàn)為進(jìn)行性的肌肉萎縮和肌無力。由于發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度以及組織特異性等多種因素的影響,肌營養(yǎng)不良癥臨床分型超過30多種,可發(fā)生于人生的各個(gè)年齡階段。許多肌營養(yǎng)不良癥分型具有致死性,在患者學(xué)齡前期表現(xiàn)出進(jìn)行性的肌肉無力,成年后不久就可能導(dǎo)致死亡。肌營養(yǎng)不良癥是由于參與肌肉功能的基因發(fā)生突變引起,包括細(xì)胞骨架蛋白、膜修復(fù)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、肌動(dòng)蛋白以及核纖層蛋白。盡管肌營養(yǎng)不良病可能存在多變性,但肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力(尤其是運(yùn)動(dòng)不耐受)的下降往往是這類疾病發(fā)病的首要癥狀。

DMD多發(fā)于患者兒童時(shí)期,尤其是5歲之前。發(fā)病初期患者因骨骼肌進(jìn)行性退化出現(xiàn)肌肉無力或肌肉萎縮,致使行走困難,并難以維持站立姿勢。在此階段,患者的移動(dòng)將依靠上肢帶動(dòng)軀體保持直立姿勢,而不是依靠背部和下肢肌肉支撐。DMD患者另一個(gè)臨床表現(xiàn)為小腿肌肉假性肥大,由于肌肉炎癥和脂肪浸潤進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮。此時(shí),患者體內(nèi)血清存在橫紋肌特異性胞質(zhì)酶,提示骨骼肌肌膜完整性遭到破壞。到了青春期,患者基本喪失行走能力,成年后病變累及心臟等其他臟器,進(jìn)而導(dǎo)致死亡。

2 DMD的發(fā)病機(jī)理

抗肌萎縮蛋白的缺失導(dǎo)致肌肉萎縮的分子機(jī)制和細(xì)胞過程,一直是杜氏型肌營養(yǎng)不良領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。由于抗肌萎縮蛋白結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性以及與其他蛋白之間的相互作用,導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失會(huì)從各個(gè)方面影響肌肉功能,致使疾病發(fā)生。

抗肌萎縮蛋白是骨骼肌肌細(xì)胞膜上的一種重要的跨膜蛋白,是聯(lián)系細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁,研究認(rèn)為其在肌節(jié)和細(xì)胞外基質(zhì)之間的張力傳遞過程(特別是橫向張力傳遞)中發(fā)揮核心作用,并且通過緩沖肌肉收縮產(chǎn)生的張力起到維持肌膜完整性的作用。血清肌酸激酶和其他細(xì)胞內(nèi)肌酶的升高是杜氏型肌營養(yǎng)不良的主要標(biāo)志。此外,相關(guān)研究顯示,運(yùn)動(dòng)后骨骼肌內(nèi)抗肌萎縮蛋白的缺失與骨骼肌膜滲透性增加有關(guān)。針對(duì)肌營養(yǎng)不良病的有效治療可提高肌肉功能,降低血清肌酸激酶水平,恢復(fù)肌膜完整性。然而,肌膜的破壞導(dǎo)致肌肉萎縮的機(jī)制仍有待完善。

DMD研究的另一個(gè)重點(diǎn)是細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的影響。當(dāng)前研究顯示,正常骨骼肌與肌營養(yǎng)不良肌肉內(nèi)的Ca2+變化存在明顯不同。普遍認(rèn)為,DMD存在鈣激活信號(hào)通路紊亂的現(xiàn)象,包括鈣激活蛋白酶、鈣調(diào)節(jié)蛋白、鈣調(diào)磷酸酶以及線粒體滲透性轉(zhuǎn)換的變化。此外,研究發(fā)現(xiàn)任一信號(hào)通路的改變都將影響DMD的發(fā)病進(jìn)程,說明信號(hào)通路與肌營養(yǎng)不良病的發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)。

3 DMD的運(yùn)動(dòng)不耐受

運(yùn)動(dòng)不耐受是DMD的標(biāo)志之一。當(dāng)前,隨著科學(xué)技術(shù)水平的進(jìn)步,人們依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué),使用遺傳篩查手段檢測DMD。然而,運(yùn)動(dòng)不耐受與Gowers征仍是DMD篩查的首選指標(biāo)。運(yùn)動(dòng)是一個(gè)復(fù)雜的生理過程,需要依賴多種器官系統(tǒng)共同參與。盡管大多數(shù)關(guān)于DMD的研究集中于骨骼肌,但是其他組織也顯示出明顯的生理機(jī)能障礙,這都導(dǎo)致了機(jī)體的運(yùn)動(dòng)不耐受。

研究人員通過建立DMD小鼠模型,發(fā)現(xiàn)骨骼肌機(jī)能障礙在DMD研究中仍然占據(jù)首要地位。抗肌萎縮蛋白作為肌節(jié)和細(xì)胞外基質(zhì)連接的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),其缺失會(huì)破壞肌膜的完整性,進(jìn)一步導(dǎo)致或加劇患者肌肉無力和運(yùn)動(dòng)不耐受的發(fā)生。相關(guān)研究表明,骨骼肌內(nèi)抗肌萎縮蛋白表達(dá)的增加,可恢復(fù)肌肉功能,降低組織病理學(xué)缺陷,增加機(jī)體運(yùn)動(dòng)機(jī)能。但是抗肌萎縮蛋白缺失導(dǎo)致DMD運(yùn)動(dòng)不耐受的機(jī)制仍在研究之中。

研究發(fā)現(xiàn),與正常肌肉相比,抗肌萎縮蛋白缺失骨骼肌的肌膜更易受到機(jī)械牽拉造成損傷。其中,離心收縮對(duì)抗肌萎縮蛋白缺失骨骼肌的損傷更大,使膜的滲透性增加,降低肌肉收縮功能。此外,依據(jù)DMD的漸進(jìn)性特性和組織學(xué)診斷,顯示肌肉組織逐漸萎縮、纖維化,并最終被炎癥和脂肪組織浸潤所取代,這一系列變化進(jìn)一步加劇了肌肉無力和運(yùn)動(dòng)不耐受。

盡管DMD的早期階段,壞死的骨骼肌逐漸被增殖、分化的肌衛(wèi)星細(xì)胞取代,顯示出一定程度的肌肉再生,但是隨后肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化的能力逐漸減弱,最終導(dǎo)致肌肉漸進(jìn)性萎縮。

4 運(yùn)動(dòng)介入治療DMD

與正常機(jī)體相比,DMD患者運(yùn)動(dòng)后血清出現(xiàn)肌肉蛋白以及膜通透性增加,表明DMD肌肉更易受到運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的損傷。盡管運(yùn)動(dòng)對(duì)肌營養(yǎng)不良肌肉造成損害,但仍有證據(jù)表明,進(jìn)行適宜的運(yùn)動(dòng)有益于DMD患者的健康。

抗阻訓(xùn)練易對(duì)肌肉造成損害,尤其是抗肌萎縮蛋白缺失的肌肉。然而,研究人員通過將DMD與抗阻訓(xùn)練相結(jié)合,發(fā)現(xiàn)適宜的抗阻訓(xùn)練有助于增加DMD和神經(jīng)肌肉疾病患者的肌肉力量,表明抗阻訓(xùn)練有益于神經(jīng)肌肉疾病患者的康復(fù),但是運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度要適度,避免過度訓(xùn)練。

此外,通過減少DMD患者的最大攝氧量,有助于改善機(jī)體運(yùn)動(dòng)不耐受。適宜的行走可改善漸進(jìn)性神經(jīng)肌肉疾病患者的病情以及運(yùn)動(dòng)耐受力,降低運(yùn)動(dòng)后疲勞。這一發(fā)現(xiàn),已經(jīng)在抗肌萎縮蛋白缺失小鼠的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。DMD患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)有利生理變化的機(jī)制仍尚未明確,但可以確定的是,由于Ⅰ型氧化肌纖維的比例增加,降低了運(yùn)動(dòng)后疲勞。未來的研究重點(diǎn)將側(cè)重如何有效評(píng)估DMD患者的肌肉力量及運(yùn)動(dòng)處方的制定。

5 結(jié)語

運(yùn)動(dòng)是一個(gè)復(fù)雜的生理過程,需要依賴多種器官系統(tǒng)共同參與。DMD通過損害骨骼肌等其他器官組織功能,進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受。研究表明,適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有助于增強(qiáng)患者的肌肉力量,降低運(yùn)動(dòng)后疲勞的發(fā)生。未來,在加深研究DMD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上,研究制定新的治療方法與運(yùn)動(dòng)處方,以增強(qiáng)DMD患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能,降低運(yùn)動(dòng)不耐受,最終達(dá)到降低該類疾病死亡率的目的。

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DOI:10.16655/j.cnki.2095-2813.2016.05.050

中圖分類號(hào):G8

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):2095-2813(2016)02(b)-0050-02