地西他濱聯合半量CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效

張紅霞 吳廣勝 王 燕

(石河子大學醫學院第一附屬醫院血液風濕科，新疆 石河子 832000)

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地西他濱聯合半量CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效

張紅霞 吳廣勝 王 燕

(石河子大學醫學院第一附屬醫院血液風濕科，新疆 石河子 832000)

目的 探討去甲基化藥物地西他濱聯合半量CAG方案與單用CAG方案治療老年急性髓系白血病(AML)的臨床療效及安全性。方法 40例老年AML患者按用藥方法不同分為對照組和觀察組，各20例。對照組單用傳統的CAG方案治療，觀察組采用地西他濱聯合半量CAG方案治療。觀察兩組治療效果及不良反應情況。結果 觀察組患者1個療程后完全緩解9例(45%)，9例部分緩解，2例完全無效，總有效率90%，中位無病生存時間和中位總生存分別為12個月和19個月；骨髓抑制15例，肺部感染8例。對照組治療后完全緩解7例(35%)，部分緩解6例，無效7例，總有效率65%，中位無病生存時間和中位總生存分別為6個月和13個月；骨髓抑制18例，肺部感染12例，腸道感染2例，敗血癥2例，1例死于腦出血，1例死于多臟器衰竭。觀察組的總有效率、生存情況及不良反應均優于對照組(P<0.05)。結論 地西他濱聯合半量CAG方案治療老年AML有較好的治療效果，不增加治療風險。

急性髓系白血病；地西他濱；CAG方案；臨床療效

急性髓系白血病(AML)是造血系統的惡性克隆性疾病。與年輕的AML患者相比，老年AML患者化療完全緩解率低、早期死亡率高、長期生存率低、預后差，缺乏普遍適用的標準治療方案。地西他濱用于老年AML具有一定的療效，對于伴有高危核型的AML患者具有相同的反應率，部分患者可達到完全細胞遺傳學緩解，而單用療效有限〔1〕。因此有必要探索地西他濱與傳統化療的聯合應用，在不增加化療相關死亡風險的前提下，發揮協同作用，提高療效。本研究對比觀察傳統CAG方案和地西他濱聯合半量CAG方案治療老年AML患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2015年6月在我院血液科住院的40例AML患者。入選標準：①所有患者均經細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學確診〔2〕；②年齡>60歲。根據患者及家屬意愿分為觀察組和對照組，各20例。兩組患者的年齡、性別等一般資料具有可比性。見表1。

1.2 治療方案 觀察組患者采用地西他濱聯合半量(CAG)方案：地西他濱 15 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，維持靜點3 h以上，第1～5天；阿柔比星10 mg，靜脈注射，每天1次，第3～6天；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第3～9天；粒細胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2，皮下注射，第0～9天(WBC>20×109/L時暫停G-CSF治療，若白細胞回落繼續使用)。對照組采用傳統CAG方案：阿柔比星20 mg，靜脈注射，每天1次，第1～4天；阿糖胞苷20 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14天；G-CSF 200 μg/m2，皮下注射，第0～14天。兩組均治療2個療程，觀察效果。

1.3 療效判定 參照《血液病診斷及療效標準》(第3版)〔3〕判定AML的療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)：①CR：白血病癥狀及體征消失，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞，骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型單(原單+幼單)≤5%，無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外浸潤。②PR：臨床癥狀和血常規有一項未達CR，骨髓象原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單+幼單)>5%而≤20%。③NR：臨床癥狀、血常規及骨髓象均未達以上標準。總有效率(OR)=(CR+PR)/總例數×100%。

表1 兩組患者的基本資料(n=20)

1.4 隨訪 所有患者隨訪至2015年11月13日，隨訪時間為3～28個月，中位隨訪時間19個月，主要通過門診隨訪、電話隨訪，部分隨訪資料來源于住院病歷。生存期按確診至死亡時間或者確診至2015年11月13日計算。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0軟件，計數資料使用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組患者1個療程后CR 9例，PR 9例，NR 2例，臨床總有效18例(90.0%)；其中7例復雜核型患者治療后3例達CR，9例CR中包括了3例高危者；NR者，1例為中間染色體核型，1例為復雜染色體核型。對照組患者1個療程后，CR 7例，PR 6例，NR 7例，臨床總有效13例(65.0%)；其中6例復雜核型患者治療后1例達CR，2例達PR，3例無效；7例CR中包括了1例高危者；NR者中2例為中間染色體核型，1例為良好染色體核型。提示治療有效率與預后分層直接相關。觀察組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。骨髓增生異常綜合征(MDS)相關者、甲基化基因突變者應用地西他濱聯合化療2個療程后的CR及總有效率均顯著高于非MDS相關者(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較(n)

2.2 生存情況分析 觀察組無病生存時間0～27個月，總生存時間3～28個月，中位無病生存時間和中位總生存分別為12個月和19個月。對照組無病生存時間0～18個月，總生存時間3～31個月，中位無病生存時間和中位總生存分別為6個月和13個月，觀察組中位無病生存時間和中位總生存均顯著長與對照組(P<0.05)。

2.3 不良反應 兩組不良反應主要為粒細胞缺乏、肺部感染、發熱、血小板減少、胃腸道反應、肝功能損害。觀察組出現骨髓抑制15例、合并肺部感染8例，骨髓抑制持續中位時間為10(8～28)d，高峰多出現在治療后7～14 d；對照組出現骨髓抑制18例、合并肺部感染12例、腸道感染2例、敗血癥2例，骨髓抑制持續中位時間為18(7～31)d，高峰多出現在治療后5～14 d，對照組的嚴重不良事件發生率高于治療組(P<0.05)。

3 討 論

AML是老年人最常見的急性白血病類型，臨床發病率隨年齡增加而上升。老年AML多存在預后不良因素，臟器功能減退，部分患者合并慢性疾病，因此療效較差。研究顯示老年患者3年的生存率只有9%～10%。傳統的CAG方案治療老年AML患者取得了較好的效果，但安全性及治療早期相關死亡率仍未獲得滿意的效果，迫切需要探索療效確切且耐受性好的適合于老年AML患者的化療方案。

國內外研究發現，染色體缺失與異常DAN甲基化共同引起抑癌基因的沉默，基因高甲基化是AML患者致病及預后不良的因素之一〔4，5〕。近年來，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、歐洲腫瘤內科學會和歐洲白血病網推薦對老年AML使用去甲基化藥物治療。目前去甲基化藥物主要以地西他濱和阿扎胞苷為代表，作用機制為高劑量的細胞毒性作用和低劑量的誘導DNA去甲基化，在誘導去甲基化作用上，地西他濱經磷酸化結合DNA后能與DNA甲基轉移酶(DMMT)共價結合，并抑制其活性，使甲基不能轉移到胞嘧啶上，隨著細胞的分裂逐漸降低DNA甲基化，避免細胞的單克隆無限增殖，使細胞恢復正常終末分化，衰老凋亡、地西他濱廣泛用于AML、MDS等的治療，取得一定成效〔6〕。Kantarjian等〔7〕報道單用地西他濱治療急性非淋巴細胞白血病，治療時不同劑量地西他濱其CR率不同，其中20 mg·m-2·d-1靜脈輸注(1 h以上)，5 d為1個療程，可最大限度地誘導去甲基化，獲得最高CR，毒副作用也相對較小。Fang等〔8〕對15例AML患者單獨使用地西他濱治療，具體方案地西他濱每日20 mg/m2，靜脈滴注時間>1 h，第1～5天，觀察發現復雜染色體核型異常、復發難治性AML患者均可提高治療有效率，從地西他濱治療中獲益。

本研究20例患者經地西他濱聯合CAG方案治療，CR率較傳統方案高。尤其對于MDS轉化的白血病、不良核型、甲基化基因突變陽性的患者有更高的緩解率，并能延長患者總生存期。患者的耐受性較好，各年齡階段患者均可以承受，地西他濱聯合半量CAG方案主要毒副作用為Ⅲ°～Ⅳ°的骨髓抑制，80%的感染性發熱，中性粒細胞(ANC)、血小板(BPC)恢復時間分別為25、16 d，血細胞恢復時間較常規誘導治療方案較快，無感染性死亡病例，非血液學不良反應不明顯，所有患者未發現明顯的肝腎、心臟、神經系統的不良反應。說明地西他濱聯合半量CAG方案治療老年AML安全有效。

1 Buckley SA，Walter RB.Antigen-specific immunotherapies for acute myeloid leukemia〔J〕.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2015；2015(1)：584-95.

2 O' Donnell MR，Abboud CN，Altman JK，etal.The NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines TM)acute myeloid leukemia〔EB/OL〕.(2012-5-25).

3 張之南，申 悌.血液病診斷及療效標準〔M〕.第3版.北京：科學出版社，2007：106.

4 Shaikh MS，Adil SN，Shaikh MU，etal.Frequency of chromosomal abnormalities in Pakistani adults with acute lymphoblastic leukemia〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(21)：9495-8.

5 田 慧.甲基化轉移酶抑制劑治療急性髓系白血病的研究進展〔J〕.國際輸血及血液學雜志，2012；35(3)：215-8.

6 周 冰，馬梁明，梁立新.地西他濱在惡性血液腫瘤治療中的應用〔J〕.腫瘤研究與臨床，2013；25(2)：136-8.

7 Kantarjian HM，Thomas XG，Dmozynska A，etal.Multicenter，randomized，open-label，phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(21)：2670-7.

8 Fang BZ，He GS，Wu DP，etal.Clinical observation of decitabine treatment for patients with acute myeloid leukemia〔J〕.Tumor，2011；31(11)：1022-5.

〔2015-12-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

吳廣勝(1980-)，男，碩士，教授，主任醫師，主要從事血液病方面的研究。

張紅霞(1980-)，女，碩士，主治醫師，主要從事血液病方面的研究。

R55

A

1005-9202(2016)20-5058-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.056