外傷性腦損傷患者腦脊液及血清Nogo-A基因、IL-1β及IL-6的表達(dá)意義

袁雪松　朱　國　卞曉星　魏文峰　候小山　包　卿.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇武進(jìn)　03；.江蘇省宜興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇宜興　400

外傷性腦損傷患者腦脊液及血清Nogo-A基因、IL-1β及IL-6的表達(dá)意義

袁雪松1朱國2卞曉星1魏文峰1候小山1包卿1
1.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇武進(jìn)212013；2.江蘇省宜興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇宜興214200

目的 分析外傷性腦損傷（TBI）患者腦脊液及血清Nogo-A基因、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）及白細(xì)胞介素6（IL-6）的表達(dá)。方法 選取2012年10月～2015年5月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院及江蘇省宜興市人民醫(yī)院收治的70例TBI患者，按照格拉斯哥昏迷評分（GCS）分將其為輕度組（n=26）、中度組（n=21）及重度組（n=23），分別于入院第1、4、7、10天采集其腦脊液及靜脈血，比較各組患者腦脊液及血清Nogo-A mRNA、Nogo-A蛋白、IL-1β及IL-6表達(dá)的差異。結(jié)果隨著傷情的加重及時間的增加，TBI患者腦脊液及血清中Nogo-A mRNA表達(dá)水平、Nogo-A蛋白濃度、IL-1β、IL-6均呈現(xiàn)上升趨勢，傷后第4天達(dá)到峰值，并于受傷7 d后逐步下降（P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示，腦脊液和血清中上述因子水平與患者的預(yù)后質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 隨著TBI嚴(yán)重程度的增加，患者腦脊液、血清Nogo-A基因、IL-1β、IL-6表達(dá)均顯著增加，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，腦脊液內(nèi)Nogo-A、IL-1β、IL-6表達(dá)水平與患者病情變化更為一致。

外傷性腦損傷；腦脊液；血清；Nogo-A基因；白細(xì)胞介素1β；白細(xì)胞介素6

近年來外傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的發(fā)生率顯著上升，重型TBI的高致死率、高致殘率也為現(xiàn)代神經(jīng)外科的救治提出了難題[1]。CT、MRI等影像學(xué)檢查是明確顱腦損傷的重要手段，但其局限性在于只能顯示損傷的階段性結(jié)果，無法預(yù)測損傷的演變過程及患者預(yù)后。研究表明，以白細(xì)胞介素1β（in-terleukin-1β，IL-1β）及白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）為代表的細(xì)胞因子在TBI的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中均扮演了重要角色[2]；亦有學(xué)者指出，Reticulon家族成員Nogo蛋白可能是阻止中樞神經(jīng)再生的關(guān)鍵因素[3]。因此，聯(lián)合檢測TBI患者腦脊液及血清Nogo-A基因、IL-1β及IL-6表達(dá)有望預(yù)測患者病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)預(yù)后的評估與治療方案的制訂。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年10月～2015年5月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院及江蘇省宜興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的70例單純急性閉合性TBI患者，排除其他疾病病史者。其中男44例，女26例；年齡19～58歲，平均（41.95± 5.08）歲；損傷類型：明顯腦挫裂傷28例，腦內(nèi)血腫22例，急性硬膜下血腫17例，急性硬膜外血腫3例。根據(jù)格拉斯哥昏迷評分（GCS）將70例顱腦損傷患者分為輕度組、中度組及重度組，分組標(biāo)準(zhǔn)[4]：GCS評分13～15分：輕度組；GCS評分9～12分：中度組；GCS評分3～8分：重度組。各組患者年齡、性別比例、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集分別于患者傷后第1、4、7、10天采集其空腹肘靜脈血3 mL，行細(xì)胞破碎處理后以4000 r/min離心15 min取上清液，-70℃保存；同時行腰椎穿刺，取腦脊液2 mL，離心取上清液，-70℃保存，統(tǒng)一檢測。

表1　各組患者一般資料比較

1.2.2指標(biāo)檢測 使用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測各組患者血清和腦脊液中Nogo-A mRNA表達(dá)量，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其Nogo-A蛋白、IL-1β、IL-6表達(dá)水平。

1.2.3各指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系考察評價患者出院后1個月的GCS評分，并將GCS評分與Nogo-A 基因、IL-1β及IL-6水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，考察各指標(biāo)對患者預(yù)后質(zhì)量的影響。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1Nogo-A mRNA表達(dá)水平

重度組患者腦脊液中各時點(diǎn)Nogo-A mRNA表達(dá)水平均顯著高于輕度組（P＜0.01），其第4、7、10天腦脊液Nogo-A mRNA表達(dá)水平均顯著高于中度組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；中度組患者腦脊液中Nogo-A mRNA表達(dá)水平在第1、4天顯著高于輕度組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。重度組血清Nogo-A mRNA表達(dá)水平在第4、7、10天均顯著高于輕度組（P＜0.05或P＜0.01），并在第7、10天高于中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）；中度組患者血清中Nogo-A mRNA表達(dá)水平僅在第4天高于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　各組患者腦脊液及血清中Nogo-A m RNA表達(dá)水平比較（pg/mL，）

表2　各組患者腦脊液及血清中Nogo-A m RNA表達(dá)水平比較（pg/mL，）

注：與輕度組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中度組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　第1天　第4天　第7天　第10天輕度組（n=26）腦脊液血清中度組（n=21）腦脊液血清重度組（n=23）腦脊液血清1.46±0.19 0.46±0.18 1.70±0.38 0.62±0.19 1.74±0.29 0.84±0.15 1.50±0.25 0.60±0.15 2.17±0.24**0.44±0.19 2.25±0.57**0.73±0.17*1.82±0.29 0.89±0.17 1.59±0.22 0.62±0.14 2.29±0.24**0.49±0.18 2.85±0.42**##0.77±0.19*2.36±0.31**##1.08±0.24**#2.17±0.26**##0.76±0.17*##

2.2Nogo-A蛋白含量

重度組患者腦脊液中Nogo-A蛋白的含量在第4、7、10天顯著高于輕度組（P＜0.01），并在第4、7天顯著高于中度組（P＜0.01）；中度組患者腦脊液中Nogo-A蛋白的含量在第7、10天顯著高于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05、P＜0.01）。重度組患者血清中Nogo-A蛋白含量在第7、10天顯著高于輕度組（P＜0.05），并在第4、7天顯著高于中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）；中度組患者血清中Nogo-A蛋白含量僅在第7天高于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　各組患者腦脊液及血清中Nogo-A蛋白含量比較（）

表3　各組患者腦脊液及血清中Nogo-A蛋白含量比較（）

注：與輕度組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中度組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　第1天　第4天　第7天　第10天輕度組（n=26）腦脊液血清中度組（n=21）腦脊液血清重度組（n=23）腦脊液血清7.40±0.35 5.83±0.21 8.74±0.21 6.89±0.25 9.46±0.28 7.50±0.41 8.70±0.31 7.36±0.34 7.42±0.25 5.77±0.25 8.89±0.20 6.82±0.33 11.57±0.26*8.55±0.42*10.10±0.28**7.50±0.36 7.61±0.20 5.94±0.26 11.26±0.38**##7.09±0.31#13.26±0.34**##9.73±0.37*##10.09±0.39**7.69±0.38*

2.3腦脊液及血清IL-1β表達(dá)水平

重度組患者各時點(diǎn)腦脊液、血清IL-1β表達(dá)水平均顯著高于輕度組、中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；輕度組、中度組各時點(diǎn)腦脊液、血清IL-1β表達(dá)水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4　各組患者腦脊液及血清中IL-1β表達(dá)水平比較（pg/mL，）

表4　各組患者腦脊液及血清中IL-1β表達(dá)水平比較（pg/mL，）

注：與輕度組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中度組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　第1天　第4天　第7天　第10天輕度組（n=26）腦脊液血清中度組（n=21）腦脊液血清重度組（n=23）腦脊液血清32.37±5.81 8.65±1.13 17.65±3.80 16.94±1.58 14.91±3.88 12.69±1.84 11.25±3.69 7.58±1.16 32.90±5.34 9.52±1.59 18.85±6.71 17.86±1.85 14.52±5.59 13.04±1.62 11.24±5.36 8.09±1.16 57.49±13.55**##14.23±2.69**##35.50±10.28**##27.09±7.44**##28.09±10.26**##19.52±5.38*#22.04±10.89**##12.26±4.91*#

2.4IL-6表達(dá)水平

重度組患者各時點(diǎn)腦脊液、血清IL-6表達(dá)水平均顯著高于輕度組、中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；輕度組、中度組各時點(diǎn)腦脊液、血清IL-6表達(dá)水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5　各組患者腦脊液及血清中IL-6表達(dá)水平（pg/mL，）

表5　各組患者腦脊液及血清中IL-6表達(dá)水平（pg/mL，）

注：與輕度組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中度組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　第1天　第4天　第7天　第10天輕度組（n=26）腦脊液血清中度組（n=21）腦脊液血清重度組（n=23）腦脊液血清90.29±11.53 25.30±2.84 63.29±9.81 19.85±3.99 42.25±7.84 12.61±2.04 13.91±3.55 8.83±1.76 95.39±13.66 27.06±6.25 70.24±15.50 21.49±2.86 47.63±13.88 13.35±2.07 15.52±3.60 9.05±1.83 409.52±54.59**##89.81±17.24**##323.47±105.38**##28.81±8.54*#232.50±110.47**##20.63±6.85**##55.80±53.52**##12.10±3.81*#

2.5各因子與患者預(yù)后的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，血清和腦脊液內(nèi)Nogo-A基因表達(dá)水平（r=-0.517，P＜0.05）、IL-1β水平（r= -0.581，P＜0.05）及IL-6水平（r=-0.643，P＜0.05）與患者GCS評分呈顯著負(fù)相關(guān)。

3　討論

TBI占全身創(chuàng)傷發(fā)生率的第2位，也是臨床常見的致死、致殘類疾病之一。一般而言，輕度TBI患者預(yù)后較為理想，一般無任何神經(jīng)功能缺失，但若患者在TBI的基礎(chǔ)上發(fā)生繼發(fā)性損傷，其病情進(jìn)展速度大大增加，患者重殘率、植物生存率、病死率也逐漸上升[5-6]。因此，尋找一種敏感的TBI預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)是明確患者病情進(jìn)展、指導(dǎo)治療措施、改善預(yù)后的重要依據(jù)。

Nogo-A由上千個氨基酸組成，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，被認(rèn)為是CNS神經(jīng)突生長的特異性抑制劑，在中樞神經(jīng)細(xì)胞再生的抑制過程中占據(jù)著主導(dǎo)地位[7-8]。動物實(shí)驗(yàn)表明，Nogo-A可通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元受體特異性結(jié)合，增強(qiáng)中樞神經(jīng)元敏感反應(yīng)性，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)抑制活性的表達(dá)[9-10]。本研究結(jié)果示，隨著傷情的加重及時間的增加，TBI患者腦脊液及血清中Nogo-A mRNA表達(dá)水平及Nogo-A蛋白濃度均呈現(xiàn)上升趨勢，并于傷后第4天達(dá)到峰值，其Nogo-A mRNA表達(dá)水平及蛋白濃度均于受傷7 d后逐步下降，與患者腦水腫嚴(yán)重程度變化趨勢基本一致[11]。其中，重度組患者腦脊液中Nogo-A mRNA表達(dá)水平最高，而重度組與中度組患者腦脊液Nogo-AmRNA水平在第4天后才出現(xiàn)差異，考慮與中、重度組患者腦組織損傷范圍均較大，大量挫傷腦組織持續(xù)釋放Nogo-A mRNA迅速進(jìn)入腦脊液有關(guān)，而中度腦損傷患者在治療4 d后一般已獲得一定程度的恢復(fù)[12]。

本研究結(jié)果還表明，外周血中亦可檢測到Nogo-A mRNA，其原因考慮為顱腦外傷常伴有腦細(xì)胞和血腦屏障機(jī)械性損傷，同時傷后腦組織血液循環(huán)及腦細(xì)胞代謝變化等進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷均破壞了細(xì)胞膜的完整性，造成腦組織內(nèi)Nogo-A mRNA逐漸進(jìn)入血液循環(huán)[13]。因此，通過檢測外周血中Nogo-A mRNA水平的變化，亦有助于了解血-腦脊液屏障受損的情況，明確其嚴(yán)重程度。此外，各組患者腦脊液中Nogo-A mRNA水平均顯著高于相應(yīng)血清水平，考慮與閉合性顱腦損傷導(dǎo)致的腦組織、細(xì)胞的破壞液使得Nogo-A mRNA更多地釋放至腦脊液中有關(guān)[14]。

有學(xué)者指出，腦組織損傷后機(jī)體免疫激活過程可釋放大量免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)炎性反應(yīng)[15]。炎性反應(yīng)可引發(fā)血腦屏障通透性改變，加劇創(chuàng)傷后腦水腫，進(jìn)而導(dǎo)致腦血流紊亂甚至神經(jīng)元死亡，從而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生功能受限，而以IL-1β、IL-6為代表的炎癥細(xì)胞因子是主導(dǎo)炎性反應(yīng)的主要組成部分[16]。本研究結(jié)果示，重度組各時點(diǎn)腦脊液、血清IL-1β、IL-6表達(dá)水平均顯著高于輕度組、中度組，表明重度TBI患者處于明顯過度炎性反應(yīng)狀態(tài)。IL-1β是一種早期促炎因子，主要參與腦水腫形成過程，并加劇血腦屏障的破壞及其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)[17-20]，此外，IL-1β可加重缺血性腦損傷，且可通過誘導(dǎo)Bax 基因大量表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[21]。在本次研究中，各組患者腦脊液、血清IL-1β均于傷后1 d表達(dá)水平最高，而后逐漸下降，考慮與腦組織損傷的自我修復(fù)過程有關(guān)，但重度組TBI患者各時期IL-1β表達(dá)均顯著高于其他兩組，說明重度TBI患者創(chuàng)傷繼發(fā)性損害發(fā)生風(fēng)險更高，預(yù)后更差。正常狀態(tài)下，IL-6表達(dá)水平極低，主要發(fā)揮抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用，IL-6的產(chǎn)生可能對顱腦損傷有益，即通過促進(jìn)神經(jīng)元的生存和分化、刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，發(fā)揮腦損傷修復(fù)作用。但本研究結(jié)果示，隨著患者病情的加重，其腦脊液、血清IL-6表達(dá)水平均呈現(xiàn)上升趨勢，說明TBI后急性相反應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)，此時IL-6可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、促進(jìn)氧自由基釋放、增強(qiáng)興奮性氨基酸毒性作用、降低腦血流量等作用，進(jìn)一步募集大量炎癥細(xì)胞，造成病灶區(qū)炎性反應(yīng)，繼而加劇炎癥性水腫、增加顱內(nèi)壓。此外，腦損傷后IL-6表達(dá)水平的升高還可激活基質(zhì)金屬蛋白酶，造成血腦屏障破壞、通透性加劇，加速腦組織繼發(fā)性損傷過程。因此，IL-1β、IL-6的廣泛表達(dá)均提示患者病情較重、預(yù)后較差，應(yīng)予以重視，本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果亦印證了該結(jié)論。

綜上所述，Nogo-A mRNA、IL-1β、IL-6的水平變化與臨床腦外傷病情相一致，可據(jù)此判斷TBI患者腦損傷程度，指導(dǎo)預(yù)后評估及治療方案的制訂。

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Expression of Nogo-A,IL-1βand IL-6 in cerebrospinal fluid and serum of patients with traumatic brain injury

YUAN Xuesong1ZHU Guo2BIAN Xiaoxing1WEI Wenfeng1HOU Xiaoshan1BAO Qing1
1.Department of Neurosurgery,Wujin Hospital Affiliated to Jiangsu University,Jiangsu Province,Wujin212013,China; 2.Department of Neurosurgery,Yixing People's Hospital,Jiangsu Province,Yixing214200,China

Ob jective To investigate the expression of Nogo-A mRNA,interleukin-1β(IL-1β),interleukin-6(IL-6)in cerebrospinal fluid and serum of patients with traumatic brain injury(TBI).Methods Seventy cases of patients with TBI admitted to Wujin Hospital Affiliated to Jiangsu University and Yixing People's Hospital from October 2012 to May 2015 were selected.Based on Glasgow coma scoring(GCS),the patients were divided into three groups:mild group(n= 26),medium group(n=21)and severe group(n=23).The cerebrospinal fluid samples and venous blood were collected at 1,4,7,10 days after admission respectively.The concentrations of Nogo-A mRNA,Nogo-A protein,IL-1βand IL-6 in cerebrospinal fluid and serum in each group were compared.Resu lts With the increase of the injury severity and time,the concentrations of Nogo-A mRNA,Nogo-A protein,IL-1βand IL-6 in cerebrospinal fluid and serum of patients with TBI showed a rising trend,which reached the peak at 4 days after injury,and they gradually decreased after injury for 7 days(P＜0.05).Pearson correlation analysis showed that the levels of indexes above in cerebrospinal fluid and serum were negatively correlated with the prognosis of TBI patients,and the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion With the increase of the severity of TBI,the expressions of Nogo-A mRNA,Nogo-A protein,IL-1β,IL-6 in serum and cerebrospinal fluid are significantly increased,which are negatively correlated with prognosis of patients.The changes of Nogo-A,IL-1βand IL-6 in cerebrospinal fluid are more consistent with the disease changes of patients.

Traumatic brain injury;Cerebrospinal fluid;Serum;Nogo-A mRNA;Interleukin-1β;Interleukin-6

R651

A

1673-7210（2016）04（b）-0076-04

江蘇省常州市武進(jìn)區(qū)科技局科技發(fā)展項(xiàng)目（WS201219）。

袁雪松（1981.11-），男，碩士研究生；研究方向：顱腦外傷及鞍區(qū)腫瘤的診治。

朱國（1977.5-），男，碩士研究生；研究方向：重度顱腦外傷與基礎(chǔ)研究。

（2016-01-02本文編輯：張瑜杰）