肯尼迪病6例的臨床、電生理及病理特點

趙智亨　李　靖　蘇　凈　馬志紅　曹秉振.泰山醫學院，山東泰安　7000；.濟南軍區總醫院神經內科，山東濟南　5003

肯尼迪病6例的臨床、電生理及病理特點

趙智亨1李靖2蘇凈2馬志紅2曹秉振2
1.泰山醫學院，山東泰安271000；2.濟南軍區總醫院神經內科，山東濟南250031

目的 分析肯尼迪病的臨床、電生理及病理特點。方法 回顧性分析2012年1月～2015年12月濟南軍區總醫院診治的6例肯尼迪病患者的臨床表現、實驗室檢查、電生理及肌肉病理檢查。結果 6例患者均為男性，發病年齡37～50歲，出現癥狀至確診平均（7.2±0.1）年，主要以慢性進展的肢體近端及球部肌無力、肌萎縮、感覺障礙及內分泌系統受累為主要特征。X染色體雄激素受體基因第一外顯子CAG重復序列均>35次。肌電圖呈廣泛慢性神經源性損害，并存在感覺神經動作電位波幅降低等感覺神經病變表現。血清肌酸激酶均增高。肌活檢示肌纖維輕到重度萎縮，萎縮纖維小角化、群組化分布。結論肌電圖、肌肉活檢對該病診斷有重要指導價值，基因檢測為診斷該病金標準，目前缺乏有效治療手段，雄激素剝奪等治療方案仍在探索之中。

肯尼迪病；脊髓延髓肌肉萎縮癥；雄激素受體；電生理

肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥 （spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一種以進行性肌無力和萎縮為主要表現的X染色體連鎖隱性遺傳性神經系統變性疾病。該病于1968年由Kennedy等[1]首先進行了系統的臨床和病理研究，現已證實為Xq11-12雄激素受體（AR）基因第一外顯子CAG片段重復擴增所致[2]。KD一般成年早期起病，以慢性進展的肢體近端及球部肌無力、肌萎縮、感覺障礙為主要特征，同時合并有感覺障礙及內分泌系統紊亂[3]。其發病率為0.09/10萬，患病率為1.6/10萬，男性人群患病率約為1/5萬[4]。為加深對KD的認識，現回顧性總結分析6例KD臨床、電生理及病理特點，報道如下：

1　資料與方法

選擇2012年1月～2015年12月濟南軍區總醫院6例基因檢測確診的KD患者資料。回顧性分析6例患者性別、年齡、發病年齡、病程、首發癥狀、既往史、家族史、體格檢查等資料及血生化、睪酮（T）、催乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）水平等化驗檢查。行AR基因檢測。應用Keypoint電生理診斷儀（丹麥）重點對6例患者一側咀嚼肌、肱二頭肌、第一骨間肌及對側T10椎旁肌、股四頭肌、脛前肌等6塊肌肉行肌電圖檢測，對雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經等8條神經行運動和感覺神經檢查，同時檢測正中神經的F波和脛神經的H反射。在患者及家屬知情同意下，行右側肱二頭肌肌肉活檢，標本分別用于組織學、酶組織化學檢查。行肯尼迪病1234量表評分[5]，對患者延髓、上肢、下肢、呼吸4個方面功能進行客觀評價。

2　結果

2.1臨床特點

6例均為男性，發病年齡37～50歲，平均（40.5± 0.1）歲，出現癥狀至確診平均（7.2±0.1）年，起病隱匿，出現全身肌無力、肌萎縮、肌肉震顫、消瘦，進展緩慢。均首先以雙下肢無力起病，以近端受累為主，表現為上樓、跑步困難，下蹲站起費力；其中5例雙側對稱性起病，1例非對稱起病，右重于左側；1例肌無力與肌萎縮同時出現。6例均有雙上肢無力，也以近端為主，表現為雙手抬舉費力、提重物困難，雙上肢無力出現時間平均（4.3±0.2）年。6例均出現不同程度球部癥狀，表現為聲音嘶啞、構音障礙、吞咽困難，癥狀較輕，出現癥狀時間平均（4.7±0.1）年。其他如痛性痙攣2例，肢體震顫1例，肌束震顫4例；感覺障礙（雙下肢刺痛、酸痛）2例，內分泌系統改變（性欲減退、性功能下降）4例。6例患者資料見表1。

體格檢查見6例患者均出現面、舌、肢體肌肉萎縮及纖顫（圖1）；雙下肢近端無力（3～5級）、肌萎縮，遠端肌力不同程度減低，3例出現雙下肢遠端肌萎縮；雙上肢近端、遠端無力較輕（4～5級），3例雙上肢近端肌萎縮，5例手大、小魚際肌輕度萎縮。所有患者腱反射消失或減退；病理征均為陰性，無感覺障礙及共濟失調。3例男性患者有乳房女性化表現（圖2）。見表2。

表1　6例患者一般資料

圖1　舌肌萎縮（患者1）

3例患者為散發，無KD家族史；另3例有明確家族史。見圖3。

2.2實驗室檢查

6例患者肌酸激酶（CK）均升高，4例PRL增高，2例FSH升高，1例睪酮升高，2例三酰甘油 （TG）升高。1例腦脊液常規、生化、寡克隆電泳分析均正常。

圖2　男性乳房發育（患者6）

2.3基因檢測

6例患者AR基因檢測CAG序列重復數均>35次。見圖4。

2.4電生理檢查

6例患者所檢肌肉靜息狀態下均可見自發電位，運動單位電位時限增寬、波幅增高，大力收縮呈單純相，提示廣泛神經源性損害；運動神經傳導速度（MCV）均正常，復合肌肉動作電位（CMAP）波幅正常或輕度減低。共檢測48條感覺神經，其中6條（患者1、4、5分別為3、2、1條）感覺神經傳導速度（SCV）減慢，26條（患者1、2各2條，例5為4條，患者3、4、6各6條）感覺神經動作電位（SNAP）波幅降低，5條（患者1、2、4分別為1、2、2條）未引出波形；2例（患者4、5）H反射未引出或波幅減低；2例 （患者1、5）F波頻率減低或未引出。

表2　6例患者體格檢查情況

圖3　3例患者家系譜圖（A、B、C分別為患者1、3、6家系）

圖4　6例患者AR 基因CAG測序圖（A～F分別為患者1～6）

2.5肌肉活檢

HE染色可見肌纖維大小不等，失去正常形態，可見角狀萎縮肌纖維和少量肥大肌纖維，部分肌纖維核內移，偶見壞死肌纖維伴少量炎細胞浸潤，未見變性及再生肌纖維。改良Gomori染色未見鑲邊空泡、破碎紅纖維。ORO、PAS、SDH染色未見特殊改變。COX、NADH染色見兩型纖維分辨不清，可見明顯肌纖維群組化現象。見圖5。

2.6其他

6例患者行肯尼迪病1234量表評分，與入院時比較進展緩慢。

3　討論

圖5　肌肉活檢病理情況（患者1、2、3）

KD具體致病機制目前尚未有統一定論，目前認為KD為X染色體q11-12 AR 基因第1外顯子突變導致CAG重復序列異常擴增，引起谷氨酰胺鏈異常延長，最終導致該基因表達蛋白（AR蛋白）結構和功能異常而致病。該蛋白在大腦、脊髓、肌肉內均有表達[3]。

KD均為男性患病，一般中年后起病，進展緩慢，女性攜帶者通常不患病。臨床主要表現為四肢近端或遠端、延髓、面部肌肉對稱性肌無力、肌萎縮，肌束震顫，常伴感覺異常，伴男性乳房發育、性功能障礙等不完全性雄激素不敏感癥狀。PRL或睪酮可有升高，血清CK輕到重度升高[4-6]。有些KD患者存在輕度認知功能障礙，表現為言語欠流利、概念形成異常及記憶力下降[7-8]。肌電圖提示慢性廣泛神經源性損害，運動神經波幅減低；感覺神經受累，主要為感覺神經動作電位缺失或波幅降低。運動和感覺神經受累主要以軸索損害為主[9-10]。本文6例患者CK、PRL均高于正常值，睪酮水平正常；3例出現乳房發育，4例出現性欲及性功能下降等雄激素不敏感癥狀，符合KD特點?；颊?的女兒經基因檢測證實為致病基因攜帶者，但無肌無力、萎縮等臨床癥狀。6例患者肌電圖均見廣泛運動神經源性損害，伴感覺神經損害，符合KD電生理表現。1例患者認知功能檢測示記憶力下降、認知功能障礙。

多數KD肌活檢提示神經源性損害，主要表現為肌纖維小角化萎縮、群組化，可伴核固縮、淡染。一般認為肌萎縮為運動神經損傷引起失神經支配肌肉廢用性萎縮，而有研究發現突變AR基因表達的多聚谷氨酰胺殘基聚集在肌纖維胞漿、核內形成包涵體直接導致肌萎縮[11]。本文5例首先以肌無力為表現，隨后出現肌萎縮，肌活檢結果提示神經源性損害，符合KD病理特點；1例肌無力和萎縮同時出現，肌活檢提示主要為神經源性損害，但NADH染色見兩型纖維區分困難，肌原纖維網紊亂，肌纖維周邊酶活性高，提示可能伴有肌源性損害。

基因診斷是KD診斷金標準，歐洲神經科學聯合會（EFNS）指南將患者CAG序列重復數≥35定為診斷KD的依據，故AR基因CAG重復數≥35并伴有KD臨床、電生理表現患者可確診為KD[12]。但Puls等[13]曾報道一例dynactin位點基因突變、無CAG異常擴增的KD病例，提示其他基因突變也可能致病。患者發病年齡與CAG異常重復數呈負相關[14]。本文所有患者CAG重復數均＞35，確診為KD，但發病年齡與CAG重復數未見明顯負相關，原因可能為患者主觀描述發病時間與實際發病時間不一致，也可能與樣本量過小有關。

KD 目前仍無標準治療方案。動物及臨床試驗研究證實亮丙瑞林等雄激素剝奪治療可抑制突變AR蛋白在KD的神經肌肉毒性作用[15]。Yang等[16]發現ASC-J9可擾亂AR和其共同調節的相互作用，選擇性降解致病AR蛋白并減少其在細胞內積聚，使KD模型小鼠運動功能顯著改善，且血清雄激素水平基本正常，性功能及生育力顯著改善。熱休克蛋白（Hsp）表達上調可抑制異常蛋白的毒性聚積，通過多種途徑阻止細胞死亡。替普瑞酮可促進多種組織Hsp表達，抑制致病AR蛋白核積聚，明顯改善神經肌肉癥狀[17]。此外，研究證實抑制Hsp90可通過激活泛素-蛋白酶體系統抑制神經變性，動物試驗中強效Hsp90抑制劑17-烯丙基氨基格爾德霉素可促進致病AR蛋白酶體降解，改善神經肌肉病變[18]。Zboray等[19]發現阻斷雄激素受體N/C交互作用可有效延緩KD模型小鼠的發病時間，提示針對AR構象靶向治療可作為治療KD有效手段。

KD易誤診為ALS、SMA或周圍神經病，特別是臨床癥狀不典型患者更易被誤診。本文所有患者均有外院誤診誤治情況。目前認為AR基因檢測CAG序列重復數異常增多為診斷金標準，但某些其他位點突變也可能引起該病[13]。尋找早期發現發病的方法對于防治肯尼迪病有重要意義，研究者發現KD患者舌肌力在主觀癥狀出現之前已有減弱，認為舌壓測量可靠、能早期反映KD患者延髓功能，可作為一種新的早期發現KD發病的臨床指標[20]?？傊晟撇∈凡杉Ⅲw格檢查、實驗室檢查、電生理檢查、致病基因檢測及肌肉活組織檢查是確診該病、避免誤診誤治的最佳方案。積極做到早診斷、早預防、早治療對改善KD患者預后及生活質量有很大幫助。

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Clinical,electrophysiological and m yopathological features of Kennedy's disease

ZHAO Zhiheng1LI Jing2SU Jing2MA Zhihong2CAO Bingzhen2
1.Taishan Medical College,Shandong Province,Tai'an271000,China;2.Department of Neurology,General Hospital of Ji'nan Military Command,Shandong Province,Ji'nan250031,China

Objective To investigate the clinical,electrophysiological and myopathological features of Kennedy's disease(KD).M ethods The clinical,electrophysiological and myopathological data of six patients with Kennedy disease in the General Hospital of Jinan Military Command from January 2012 to December 2015 were retrospectively analyzed. Results All 6 patients were male.The age of symptoms onset varied from 37 to 50 years old.The average time from onset to definite diagnosis were(7.2±0.1)years.The typical clinical features were slowly progressive proximal limb and bulbar weakness,decreased tendon reflex,muscular atrophy,ubiquitous fasciculations with predominance on facial muscles,postural tremor and androgen insensitive symptoms such as gynecomastia.Exceeded 35 CAG tandem-repeat expansions in the exon 1 ofthe androgen-receptor(AR)gene on chromosome X ofall the cases.Electromyography ofall the 6 cases showed a wide range of chronic neurogenic damage,decrease of sensory nerve action potential amplitude and retardation of sensory nerve conduction velocity.Laboratory examination revealed an increase of serum creatine kinase. Muscle biopsy showed mild to severe atrophy of muscle fibers,and atrophic fibers in groups,clumps and small angle shapes.Conclusion Electromyography,nerve electrophysiological examination and muscle biopsy have important guiding values to KD's diagnosis,as genetic detection of AR gene is a gold standard.At present,there is still no effective therapeuticstrategy.The clinical values of novel therapies such as androgen deprivation needmore research work.

Kennedy's disease;Bulbo-spinal atrophy,X-linked;Androgen receptors;Electromyography

R746

A

1673-7210（2016）04（b）-0129-05

趙智亨（1989.6-），男，泰山醫學院2013級神經病學專業在讀碩士研究生；研究方向：神經病理、神經系統遺傳變性病。

曹秉振（1962.11-），男，博士，主任醫師；研究方向：腦神經免疫、神經肌肉病及神經系統遺傳變性病。

（2016-01-15本文編輯：蘇暢）