中藥重樓抗炎活性成分的臨床應用研究進展

熊偉+修光輝+周霞+尹云玉+凌斌+孫潔

摘要：重樓臨床可應用于抗病原微生物、抗蛇蟲毒、器官保護及治療免疫系統和婦產科疾病，本文結合近年來的臨床實踐和動物實驗對中藥重樓抗炎活性成分的臨床應用作一綜述。

關鍵詞：重樓；抗炎活性；免疫調節；器官保護

中圖分類號：R28文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2016）09-0086-03

重樓（Rhizoma Paridis）又名草河車、蚤休、白甘遂、海螺七等，主要來源為云南重樓Paris polyphylla Smith varyunnanensis（Franch）Hand-Mazz和七葉一枝花PD phylla Smith varchinensis（Franch）Hara的干燥根莖[1]。我國重樓資源豐富，種類眾多，擁有19種18變種[2]，以西南地區的四川、云南、廣西等地較為豐富，是重樓克感丸[3]、云南白藥[4]、季德勝蛇藥片[5]、骨風寧膠囊[6]、宮血寧膠囊[7]等藥品的主要成分，也是中藥組方清熱解毒通淋湯[8]、重樓薺菜生化湯[9]、銀翹魚蒲湯[10]、連休蜈蚣地龍湯[11]的組成成分。《本草綱目》記載“凡本經驚瘸、瘧疾、瘰癘、癰腫者宜之”，瘧疾、瘰癘和癰腫的發生發展與炎癥反應密切相關，可見重樓的抗炎作用。周滿紅等[12]采用重樓總皂苷（RPTS）治療大鼠膿毒癥模型，發現其能顯著降低模型組大鼠血清TNF-α和IL-1分泌，并能活化巨噬細胞，減輕肺損傷。臨床實踐及動物實驗顯示，重樓在抗炎方面具有抗病原微生物[13]、免疫調節[14]、抗氧化[15]、器官保護[16]等功效。本文就近年來中藥重樓抗炎活性成分的臨床應用作一綜述。

1重樓的抗炎活性成分

重樓的主要成分包括甾體皂苷、甾醇、蛻皮激素、多糖及糅質等[1，2，17]，其中甾體皂苷為主要活性成分，已分離的有70余種[17]，主要包括異螺甾烷醇類的薯蕷皂苷（diosgenin）和偏諾皂苷（pennogenin）。皂苷的生物活性與其C-3位連接糖的數目、類型及位置有關，常見的有D-葡萄糖、L-鼠李糖和L-呋喃阿拉伯糖[18]。重樓皂苷Ⅰ～Ⅲ（PSⅠ～Ⅲ）及重樓葉多糖（PPLPs）、β-蛻皮激素、鞣質等具有抗炎及免疫調節活性。其中，PSⅡ可抑制NF-κB激活，進而降低IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1等炎癥因子表達[19]；PPLPs可上調脾臟免疫相關基因T-bet、GATA-3 mRNA表達水平，從而發揮細胞免疫和輔助體液免疫功能[20]；PSⅦ可誘導Bcl-2表達減少，Bax蛋白表達增加，引起內質網應激介導細胞凋亡，并消除受損細胞[21]。此外，重樓可刺激糖皮質激素分泌，抑制炎癥遞質釋放，并增強巨噬細胞吞噬功能[4]；重樓內生真菌產黃青霉可生物轉化萬古霉素鹽酸鹽產生萬古霉素，參與抑菌抗炎反應[22]。

2重樓抗炎作用的臨床應用

21抗炎作用與抗病原微生物

211抗細菌作用Liu ZX 等[13]研究表明，重樓揮發油提取物對微球菌、短桿菌、產氣桿菌有較強的抑制作用。宣群等[22]也發現滇重樓對金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌和痢疾桿菌有較明顯的抑制作用，對傷寒沙門菌、大腸桿菌生長有一定抑制作用。李艷紅等[23]體外實驗發現滇重樓能有效抑制致齲病、髓根尖周炎和牙周病的常見病原菌，如變形鏈球菌、放線菌、梭桿菌、普雷沃菌、牙齦卟啉單胞菌等。Qin XJ等[24]證實重樓多種甾體皂苷對痤瘡丙酸桿菌有明確的抑制作用。門玉芝等[3]采用牛津杯法體外抑菌實驗發現重樓對乙型溶血性鏈球菌、福氏志賀氏菌具有良好體外抑菌作用。李燾等[18]發現滇重樓乙酸乙酯相提取物對所試菌株抑制強度依次為：肺炎克雷伯氏菌>枯草芽孢桿菌>大腸桿菌，其對肺炎克雷伯氏菌的最小抑菌濃度（MIC）為50 mg/mL。

212抗病毒作用蒲秀瑛等[25]從植物重樓中分離到高純度的PSⅠ、Ⅱ、Ⅵ和Ⅶ，發現PSⅡ、Ⅵ和Ⅶ在體外具有較好的抗A型流感病毒（IAV）活性，PSⅠ在體內外均具有較好的抗IAV活性。同時，重樓克感滴丸可治療流感病毒FM1引起的急性肺炎[3]。張興玉等[26]體外實驗發現主要成分為重樓的季德勝蛇藥片能抗單純皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）。此外，重樓對支原體引起的肺炎、乙肝病毒引起的肝炎、腮腺炎病毒引起的小兒流行性腮腺炎、帶狀皰疹病毒引起的蛇串瘡均有良好的治療效果。

213抗真菌作用據報道[22]，滇重樓對白色念珠菌生長有很強的抑制作用，MIC值為50 mg/mL。李敏敏等[27]研究表明重樓苯、無水乙醚、乙酸乙酯、乙醇提取物對植物柑桔的3種病原真菌（鏈格孢菌、褐腐疫霉菌、炭疽菌）均有抑菌活性，其中重樓乙醇提取物對柑桔炭疽菌的抑制效果最佳，其半數有效濃度（EC50）為06971 mg/mL。

214抗寄生蟲作用Li ZH 等[28]研究顯示，PS C和PSⅦ能夠顯著抑制指環蟲介導的嚴重感染，EC50分別為06 和12 mg/L，提示其具有驅蟲活性。黃文通等[29]采用涂膚防護試驗觀察人工釋放血吸蟲尾蚴感染小鼠，發現PS可殺滅血吸蟲尾蚴，并阻止尾蚴侵入小鼠皮膚。此外，重樓甲醇提取物可殺滅寄生在羅氏沼蝦上的聚縮蟲和靴纖蟲，PS對釘螺及釘螺卵有一定抑制作用。

22抗炎與器官保護作用

221腎臟保護作用黃谷香等[19]連續灌服重樓濃縮煎劑治療大鼠膜性腎病（MN）模型，發現其可抑制腎組織中NF-κB p56蛋白及mRNA表達，并減少腎小球基底膜免疫復合物沉積和細胞外基質Ⅳ型膠原分泌，從而阻止MN發生發展。楊黎江等[16]研究顯示薯蕷皂苷元SY和偏諾皂苷元PN能減輕腎損傷模型的小鼠腎小管管壁上皮細胞脫落和間質炎性細胞浸潤，并以SY作用更強。王娟等[14]發現PSⅡ能調節免疫細胞活性，誘導干擾素（IFN）產生，從而改善狼瘡性腎炎。

222肝脾保護作用Man S等[30]利用PS干預二乙基亞硝胺所致的肝損傷大鼠模型，發現PS可通過抗氧化、抗凋亡和代謝紊亂、抗纖維化等作用，減少肝臟脂質氧化，調節三羧酸循環，從而改善肝組織中的氨基酸代謝紊亂。薯蕷皂苷元SY和偏諾皂苷元PN能減輕肝損傷模型的小鼠肝小葉結構破壞和炎癥細胞浸潤[31]。PPLPs可提高小鼠的抗氧化活性和脾臟免疫功能，進而改善D-半乳糖引起的脾臟萎縮[20]。此外，重樓還可以降酶保肝，可能與消除氧自由基及抗氧化有關，起到肝脾保護作用。

223心肺保護作用薯蕷皂苷可增加小鼠心肌纖維Ca2+攝入而增強心臟搏動[17]，PSⅥ可抑制小鼠內皮素（ET）分泌而有效降低血壓[18]，提示重樓具有心臟保護作用。張霄霖等[32]研究表明重樓可降低大鼠哮喘模型動物血清IgE和嗜酸性粒細胞（EOS）水平，有效緩解氣道高反應性和炎癥反應，病理切片見氣管腔內及氣管壁炎性細胞浸潤減少。研究顯示[12]RPTS可減輕急性肺損傷大鼠的肺泡壁結構破壞，肺間質水腫和小血管瘀血。

224骨保護作用許曉蓮等[33]通過PS干預大鼠去卵巢模型，觀察股骨干骺端骨小梁的微結構損傷情況，結果發現PS通過調節骨保護蛋白（osteoprotegerin，OPG）/核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）信號通路促進大鼠原代成骨細胞增殖與分化，并上調其成骨活性，提示了PS可促進肌肉、骨骼損傷恢復及防治骨質疏松。

225其他器官保護作用黃彥峰等[34]研究發現重樓水提液可能通過與M膽堿能受體、腎上腺素能系統作用，而抑制胃運動、調節小腸運動，具有治療胃痙攣、腸道功能紊亂的作用。據報道[18]，重樓對腦出血后神經細胞損傷具有保護作用，其機制可能與減少ICAM-1和TNF-α的產生有關。劉瑞林等[35]利用PS干預四環素刺激下兔胸膜反應模型，發現轉化生長因子β1（TGF-β1）和血管內皮生長因子（VEGF）顯著降低，并且能減少胸膜滲出、抑制胸膜增厚。

23抗炎作用與免疫系統疾病潰瘍性結腸炎是典型的非特異性免疫疾病，重樓可通過抗炎、抑菌、止血、生肌等作用，抑制前列腺素E2（PGE2）和活性氧（ROS）釋放，減輕炎癥反應和纖維化過程，從而治療潰瘍性結腸炎[4]。狼瘡性腎炎是自身免疫疾病系統性紅斑狼瘡導致的靶器官損傷，PSⅡ可通過上調TGF-β和IL-10水平，提高CD4+CD25+Treg 活性，從而改善腎炎癥狀[14]。類風濕關節炎是以炎性滑膜炎為主的系統性免疫疾病，羅珊珊等[6]發現主要成分含重樓的骨風寧膠囊可顯著改善類風濕關節炎的晨僵、發熱、關節疼痛及腫脹等癥狀，并對血沉、類風濕因子、C 反應蛋白有明顯的療效。此外，PSⅡ還可治療豚鼠自身免疫性眼色素層炎（EAU）。

24抗炎作用與婦產科疾病重樓是婦產科常用的中藥，具有消炎、止血及縮宮等功效，對藥物流產、子宮內節育器異常、青春期經期延長、絕經期紊亂引起的功能失調性子宮出血具有特效作用。在抗炎作用方面，重樓可治療慢性盆腔炎、產后惡露延長、產褥感染、子宮復舊等疾病。王桂梅等[7]研究顯示，主要成分為重樓的宮血寧膠囊對由慢性盆腔炎導致的下腹部墜脹痛、腰骶酸痛、白帶增多及月經紊亂等均有較好的治療效果。江延姣等[9]利用重樓生化湯治療剖宮產術后惡露，發現顯著降低子宮內膜基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達，升高基質金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）的表達，從而減少惡露量及持續時間，促進子宮內膜的修復。此外，重樓對解脲支原體引起女性下生殖道感染也有明確的治療作用。

25抗炎與抗蛇蟲毒作用《神農本草經》記載“主癰瘡，陰蝕，下三蟲，去蛇毒”，《唐本草》記載“醋摩療痛腫、敷蛇毒”，可見重樓可抗蛇毒。岳尊飛[5]采用主要成分含重樓的季德勝蛇藥片內服，醋調后外敷和綜合治療措施治療黃蜂蟄傷，發現可顯著減輕疼痛，并改善預后。此外，重樓還可治療蜘蛛、螞蟻、蜈蚣等毒蟲的螫咬傷。

26其他炎性疾病據報道，重樓對慢性濕疹、尿路感染、急性扁桃體炎、慢性萎縮性胃炎、毛囊炎、神經性皮炎、手足口病皮疹、外陰炎等也具有良好的治療作用。

3小結

綜上所述，中藥重樓多種活性成分在體內外均有一定的抗炎作用，臨床可應用于抗病原微生物、抗蛇蟲毒、器官保護及治療免疫系統和婦產科疾病。但重樓過量使用時會出現溶血、肝毒性，并表現出一定的神經、消化、心血管及生殖系統不良反應，限制了重樓的靜脈制劑開發和大劑量使用，其給藥途徑仍停留在口服和外用。因此，急需研發出一種高效價低毒性的重樓抗炎活性單體，對于運用重樓治療疾病具有深遠意義。在重樓研究方面應以臨床應用和藥品開發為導向，以構效藥理學和分子生物學為基礎，進一步改良養殖體系、精進提純技術、深入基礎研究、豐富臨床實踐。

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（收稿日期：2016-05-24）