鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗的研究進展

冀里棟

?

鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗的研究進展

冀里棟

鋅α2糖蛋白(ZAG)是新近發現的脂肪因子，多分布于人體的脂肪組織和肝臟中。大量的國內外研究表明，ZAG的表達與體脂密切相關，被認為是潛在的治療肥胖的候選因子，但ZAG與胰島素抵抗是否相關，目前研究甚少。本文主要通過綜合國內外對ZAG的研究，了解ZAG與胰島素抵抗的相關性、運動與ZAG的關系，以期對ZAG的作用機制進行綜述，為以后ZAG與胰島素抵抗的研究奠定理論基礎。

鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗

引言

隨著現代文明的高速發展，人類的生活發生劇烈的變化，超重、肥胖、胰島素抵抗等相關疾病已成為困擾人們的醫學問題。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到脂肪組織不僅是人體的能量儲存器官，還是重要的分泌器官，一些脂肪因子在糖脂代謝方面發揮著重要作用。脂肪因子ZAG可以促進脂肪分解、降低體脂百分比，越來越多的研究開始關注其與胰島素抵抗、肥胖等相關疾病的關系，以期找到改善胰島素抵抗的新希望。

1 胰島素抵抗

1.1 胰島素的作用

胰島素在體內主要起到調節物質代謝、維持能量平衡的作用，它主要通過與各個組織的上的胰島素受體結合而發揮作用。胰島素除了調節代謝作用外，還會對神經細胞進行營養，參與調節學習和記憶的過程。大腦中的胰島素是由胰島β細胞分泌，經血腦屏障進入大腦，對腦中的血糖進行調節。研究表明，胰島素作為重要的神經營養因子，可以促進神經組織細胞的生長發育，并且參與調節神經遞質的釋放，調節突觸的可塑性，對認知功能起到調節和保護作用。

1.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗(IR)是由于胰島素作用的靶組織對胰島素的敏感度降低，是一種特征性的代謝缺陷。近期研究表明，胰島素抵抗還與腦組織的認知功能相關。

認知功能障礙(MCI)是介于正常衰老與阿爾茨海默病(AD)之間，且具有向AD發展的高風險。

1.2.1 胰島素抵抗是認知功能障礙的危險因素

胰島素抵抗會使機體靶器官對胰島素的敏感性降低，易造成高胰島素血癥，機體長期處于高胰島素血癥狀態，會對血腦屏障功能造成影響，還會破壞胰島素的活性；神經元長期處于高胰島素環境，易發生變性，造成記憶損害。Bhumsoo Kim研究認為，胰島素抵抗可能會成為代謝綜合征過程中增加認知障礙的風險因素之一。

1.2.2 胰島素抵抗導致認知功能障礙機制

大量的研究已經證明，造成認知障礙的主要因素有氧化應激的損傷、β-淀粉樣蛋白含量的增多、脂肪酸增多等因素。

Feug B等人研究認為，胰島素抵抗通過影響海馬突觸的可塑性，來對認知功能造成損害。突觸的可塑性和傳遞是大腦學習和記憶的基礎，而胰島素水平的高低是可以影響突觸的可塑性。當機體處于長期的胰島素抵抗狀態，胰島素的活性發生異常，海馬突觸長期處于高胰島素環境，可塑性便會發生改變，從而使信號的轉導通路發生障礙，造成學習和記憶的等認知方面的損害。

Aβ的大量沉積是造成阿爾茨海默病的主要因素之一。正常生理狀態下，胰島素通過將Aβ釋放到神經元間隙中來對Aβ的濃度進行調節干預。而作為Aβ主要降解酶的胰島素降解酶(IDE)，它對胰島素的親和力要高于Aβ，所以在胰島素抵抗狀態下，容易造成Aβ的大量堆積，造成老年斑的大量形成，從而對認知功能造成影響。

王曉凌等人通過動物實驗，將實驗大鼠分為對照組、單純胰島素抵抗組和2型糖尿病組，測試腦組織氧化應激狀態。實驗得出，單純胰島素抵抗組和2型糖尿病組的丙二醛含量顯著高于對照組，總抗氧化能力(T-AOC)和超氧化物岐化酶(SOD)活性明顯下降，說明，在胰島素抵抗狀態下，腦組織中的脂質過氧化物增加、清除活性氧和自由基的能力下降，使腦組織受到嚴重的氧化損傷。

石如玲研究表明，胰島素抵抗和2型糖尿病大鼠模型的腦組織中，腦中總游離脂肪酸含量明顯升高，這會使腦組織中的Aβ含量明顯升高，引起神經元的退變、凋亡，從而對腦的認知功能產生影響。

1.2.3 運動干預對胰島素抵抗的影響

國內外大量的研究證明，運動干預是改善胰島素抵抗(IR)強有力的手段。

運動干預主要通過影響胰島素受體來改善胰島素抵抗。Heled研究認為：運動干預可以使機體內胰島素受體的數量增加，胰島素受體磷酸化作用增強，改善胰島素信號傳導系統，加強骨骼肌對葡萄糖的利用，從而改善糖脂代謝，維持機體的血糖平衡。Hargreaves M研究也表明：運動干預可以引起胰島素受體底物-1(IRS-1)和胰島素受體底物-2(IRS-2)信號傳遞和表達增加。

運動干預通過對磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的影響來改善胰島素抵抗。PI3-K對葡萄糖的運輸和信號傳導方面的調節起著重要作用。長期的體育運動鍛煉可以使骨骼肌細胞中磷脂酰肌醇3-激酶的活性增加，加強骨骼肌對葡萄糖的利用，從而改善胰島素抵抗。

運動干預或許通過改善線粒體功能來改善胰島素抵抗。線粒體功能障礙學說是近年來提出關于胰島素抵抗發生機制的新理論。線粒體作為人體運動重要的細胞器，其數量的多少和酶活性的強弱均對糖脂代謝產生影響。相關研究證明：8周的有氧運動可以使骨骼肌中線粒體的數量增加，酶類活性增強，氧化磷酸化效率提高。但目前國內對運動通過作用線粒體影響胰島素抵抗的研究較少，要想通過觀察線粒體的功能來得出運動改善IR的機制，需要較多的實驗樣本和嚴格的實驗控制。

1.2.4 運動干預對認知功能障礙的影響

Coleombe等人通過對比6個月的體育運動干預前后老年人的腦區活動狀況，發現運動后的前扣帶回、中前腦回和頂上小葉的活動狀況優于運動干預前，研究得出：體育運動對老年人的認知功能起著積極作用。

不同類型的體育運動對老年人的認知功能影響不同。體育運動的類型分為有氧運動、抗阻力力量運動和身心運動，其中身心運動鍛煉主要是以太極、瑜伽、氣功等運動為主。Angevaren等人認為，有氧運動和抗阻力力量運動均能顯著提高老年人認知功能，尤其是在短時記憶、認知速度、集中力等方面；太極拳運動也能夠改善老年人的認知功能，尤其是在執行功能方面；進行單一的體育運動鍛煉的效果可能要低于混合的體育運動鍛煉，有氧運動+力量訓練，更有利于改善老年人的認知功能。

不同的運動強度對老年人的認知功能影響不同。結合體育運動的類型，運動強度的大小對老年人的認知功能產生不同的影響。Angevaren的研究團隊通過5年的跟蹤調查，就有氧運動而言，中等強度的運動強度最佳；就抗阻力力量訓練而言，中等強度和高等強度均對認知老化具有明顯的改善。

運動頻率和運動持續時間對老年人的認知功能產生影響。研究表明，每周進行3-5次的有氧運動的效果要顯著優于每周一次的效果；Kramer等人研究得出，6個月的有氧運動使老年人的執行功能顯著提高，持續的6個月體育鍛煉能夠對老年人的認知功能明顯提高。

2 鋅α2糖蛋白(ZAG)的研究進展

2.1 ZAG分布及分泌調節

ZAG是一種促進脂肪分解的脂肪因子，主要由肝臟、胃腸道、汗腺、唾液腺、乳腺、前列腺、支氣管等組織的上皮細胞分泌，并進入多種體液中。白色脂肪組織和棕色脂肪組織也能分泌ZAG，并通過自分泌的方式，對脂肪進行局部降解，從而減輕體質量。

2.2 ZAG與胰島素抵抗相關疾病的研究

2.2.1 ZAG與心血管疾病的關系

高血糖、高血壓、高血脂以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生的共同病理生理基礎是高胰島素血癥，而高胰島素血癥與血管的收縮、舒張有關。Zhu等通過對比高血壓患者和正常人群血清中的ZAG濃度，發現高血壓患者血清中的ZAG濃度中位數低于正常人群；而Stepan通過動物實驗證明，在以血壓增高、內皮功能障礙為特征的大鼠體內，血漿中的ZAG表達增高。關于ZAG的表達水平和高血壓的關系研究存在爭議，需要用更精確的實驗設計來進行進一步研究。

2.2.2 ZAG與Ⅱ型糖尿病的關系

Russell等通過動物實驗，表明ZAG可以降低體重；且檢測血漿中的甘油增加，表明ZAG可使脂肪的分解增加；而對于胰島素水平，不同的組織部位，胰島素水平變化不同。在血漿中，胰島素水平下降將近36%，而在胰腺內，胰島素濃度上升接近4倍；對于糖耐量水平的測試，注射ZAG質粒后，葡萄糖曲線下總區域增多53%，對胰島素需求大大減少。這些結果表明，ZAG 可能是治療Ⅱ型糖尿病的新希望。

2.2.3 ZAG與代謝綜合征

代謝綜合征是一組以腹型肥胖、糖脂代謝紊亂為特征的疾病形式，與胰島素抵抗關系密切。ZAG在體質量減輕、脂肪分解方面有重要作用，其可能與代謝綜合征相關。相關研究表明：皮下脂肪的ZAG水平表達與胰島素敏感性、脂肪組織的線粒體密度呈正相關，所以，目前人們對于ZAG 的水平測試大多集中于脂肪組織。Stejska等人研究發現，在正常的人群中，皮下脂肪和內臟脂肪的ZAG表達存在顯著差異，且皮下脂肪的ZAG表達量高于內臟脂肪；而對于肥胖人群中，兩者的ZAG表達無顯著差異。

2.3 運動對ZAG的表達產生影響

目前，國內外對運動干預對ZAG的表達研究較少，在國內主要通過動物實驗來進行研究。楊文吉等人通過8周的跑臺訓練，每周5次、每次60Min的運動干預措施，檢測不同組織中ZAG表達的變化。結果顯示：運動可以上調大鼠脂肪組織ZAG mRNA的表達，尤其是棕色脂肪組織的變化具有顯著差異性；長期有氧運動通過上調肥胖小鼠脂肪組織ZAGmRNA水平，減少腹腔脂肪相對量；

Shealinna Ge等人主要是對58名絕經婦女進行為期6周的有氧運動訓練，有氧方式主要以跑步為主。研究表明，運動后，絕經婦女的腹部脂肪中ZAG的表達含量降低，而臀部脂肪中ZAG的表達含量無顯著變化，表明ZAG可能對于療腹部肥胖的治療是有效的。

運動對ZAG表達產生影響，尤其是有氧運動，但是運動對ZAG 的作用機制方面的研究目前研究甚少。

3 總結

胰島素抵抗是肥胖、高血壓、高血脂等多種疾病的共同病理學基礎，胰島素抵抗不僅會對機體的糖脂代謝產生影響，還會對大腦的認知功能產生影響。目前，大多數的研究認為，通過有氧運動可有效改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，以此來對老年人的認知障礙進行改善。ZAG作為新近發現的脂肪因子，可以增加脂肪的脂解作用，改善糖脂代謝紊亂，與胰島素抵抗密切相關。有效的有氧運動可以增加棕色脂肪組織中ZAGmRNA的表達，但是ZAG含量的增加與胰島素抵抗的相關性，以及作用機制目前研究尚不清晰，且ZAG的表達與認知障礙的研究目前尚不明確，有待于后續的進一步研究。

[1] Wargent ET，O＇Dowd JF，Zaibi MS，et al. Contrasts between the effects of zinc-α2-glycoprotein， a putative β3 /2-adrenoceptor agonist and the β3 /2-adrenoceptor agonist BRL35135 in C57Bl /6 ( ob /ob) mice[J]. J Endocrinol，2013，216(2) : 2157-2168.

[2] Russell ST，Tisdale MJ. Role of β-adrenergic receptors in the antiobesity and antidiabetic effects of zinc-a2-glycoprotien ( ZAG)[J]. Biochim Biophys Acta，2012，1821( 4) :590-599.

[3] 楊文吉.ZAG 干預及運動對肥胖小鼠棕色脂肪細胞 ZAG 和 UCP-1 m RNA 表達的影響[D].上海體育學院碩士學位論文，2014.

[4] Shealinna Ge.Zinc-α2-Glycoprotein Expression in Adipose Tissue of Obese Postmenopausal Women before and after Weight Loss and Exercise + Weight Loss[J].Metabolism Clinincal Expermental 2014,63:995-999.

[5] 戴宇飛.鋅糖蛋白改善肥胖和胰島素抵抗的組織作用靶點的研究[D].蘇州大學碩士學位論文，2012.

[6] Buegi W, Schmid K. Preparation and properties of zinc-2-glycoprotein of normal human plasma[J]. J Biol Chem, 1961(236):1066-1074.

[7] 馬麗娜，韓蕊。周偉，等.老年高血壓患者認知功能與胰島素抵抗[J].中華臨床醫生雜志，2013 ,7 (5 ) ; 56-58.

[8] 呂愛紅，朱帥科，張曉曼.胰島素抵抗對大鼠腦海馬區A(3蛋白表達的影響及認知行為學的改變[J].中國實用神經疾病雜志，2011,14(21):4041.

[9] 李仁檜，戴曉，陳愛國.揚州市老年人認知功能與體育鍛煉相關性研究.課程教育研究，2012,16(6):10 -12.

[10] 楊智瓊，黃濤，徐波等.運動促進腦認知功能的機制研究.第四軍醫大學學報，2009,30(2):2693-2695.

Advances in Iesearch of Zinc α2 - Glycoprotein and Insulin Resistance

Ji Lidong

Zinc α2 glycoprotein (ZAG) is a newly discovered adipokine, distributed in the adipose tissue and liver of human body. A large number of domestic and foreign studies have shown that ZAG expression and body fat are closely related, is considered a potential candidate for the treatment of obesity, but ZAG and insulin resistance is related to the current little research. In this study, we focus on the relationship between ZAG and insulin resistance and the relationship between ZAG and ZAG, and summarize the mechanism of action of ZAG in order to lay a theoretical foundation for ZAG and insulin resistance research.

zinc α2-glycoprotein; insulin resistance

冀里棟(1983-)，男，山西晉中人，碩士，研究方向：運動人體科學。

山西大學體育學院，山西 太原 030006

School of Physical Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, Shanxi, China.

G804

A

1005-0256(2016)012-0151-3

10.19379/j.cnki.issn.1005-0256.2016.012.061