非布司他治療中國高尿酸血癥的有效性及安全性的Meta分析

袁 碩陳本麗劉 鵬

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

非布司他治療中國高尿酸血癥的有效性及安全性的Meta分析

袁 碩1陳本麗1劉 鵬2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：系統(tǒng)評價評價非布司他治療高尿酸血癥有效性及安全性。方法：檢索1989～2016年國內(nèi)發(fā)表的關(guān)于非布司他治療高尿酸血癥的臨床療效及安全性的隨機對照試驗（RCT）。按既定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，資料處理采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件做Meta分析處理。結(jié)果：研究共納入5個RCT，各實驗的基線均可比。Meta分析結(jié)果表明：與應(yīng)用別嘌醇片方案相比，非布司他可以使血尿酸更容易降至正常范圍并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：非布司他具有良好的降低血清尿酸作用，并且對肝腎功能的損害更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可以指導(dǎo)臨床。

非布司他；高尿酸血癥；別嘌醇片；隨機對照試驗；Meta分析

高尿酸血癥（HUA）是因為嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致血尿酸超出正常范圍的一種代謝性疾病。而高尿酸血癥引起的痛風(fēng)的最主要原因，近幾年，許多國家高尿酸血癥引起的痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，發(fā)達國家成年人群中受到痛風(fēng)困擾的比率為1%～2%[1-4]，嚴(yán)重影響人們身體健康及生活質(zhì)量[5]?該文旨在收集在中國運用非布司他治療高尿酸血癥的隨機對照試驗，從而評估非布司他治療高尿酸血癥有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：選取隨機對照試驗，對于是否采用分配隱藏和盲法。研究文獻選取全文文獻，所選文章語種不受限制。（2）研究對象：采用《2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)?將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下．非同日兩次空腹血尿酸水平：男性 SUA＞420μ mol/L，女性SUA＞360μmol/L；年齡18～70周歲，性別不限；經(jīng)飲食控制 2周后血清尿酸濃度仍≥8.0mg/dl（480μ mol/L）的受試者；距離最近一次的痛風(fēng)急性發(fā)作時間間隔至少＞2周者；如為有懷孕可能的女性，必須妊娠試驗陰性，不在哺乳期，并確認(rèn)正在接受為研究者所認(rèn)可的方法避孕，同意在整個研究過程中保持此避孕措施者；受試者知情，自愿簽署知情同意書，并同意按照試驗方案的要求參加所有的訪視及檢查、治療。（3）治療措施：非布司他片80mg/d,別嘌醇片300mg/d對比降尿酸治療。（4）監(jiān)測指標(biāo)：血清尿酸、肝功能、腎功能、不良反應(yīng)等。

1.2 檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年6月。中文檢索關(guān)鍵詞包含非布司他；高尿酸血癥；別嘌醇片；隨機對照試驗；Meta分析等；英文檢索詞包括 Febuxostat;hyperuricemia;Allopurinol Tablets;randomized controlled trials;Meta analysis等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進行檢索，并且手工探求納入文獻所參考的文獻，從而獲取一些必要的相關(guān)文獻信息。

1.3 資料提取

兩位研究者互相檢測所納入研究的結(jié)果，當(dāng)對某一研究結(jié)果有分歧時，通過深一步的討論或參照第 3位研究者的意見以決定是否納入該研究結(jié)果。對于某一研究所缺乏的資料通過聯(lián)系通訊作者來進行補充。所提取數(shù)據(jù)包括：①一般資料：文章題目、第一作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③監(jiān)測指標(biāo)：如遇不同意見可通過進一步討論或參照第 3位研究人員的意見來解決。如果所納入的試驗報告不詳或資料缺乏，通過聯(lián)系該文獻的通訊作者獲取。

1.4 質(zhì)量評價

所納入研究的文獻質(zhì)量評估采用Jadad表進行分析，從隨機方法的選取、是否對隨機分配方案隱藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5個方面進行評估計分，每個方面計1分，共5分，得分大于或等于3分的文獻為高質(zhì)量文獻，得分小于 3分的文獻為低質(zhì)量文獻，要求所納入的文獻Jadad評分要大于或等于1分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對所獲得的數(shù)據(jù)進行 Meta分析。對于計數(shù)資料的處理采用比值比（odds ratio, OR）為療效分析統(tǒng)計量，而對于計量資料的處理則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為療效分析統(tǒng)計量，所有的效應(yīng)量均以95%CI表示。對于各納入研究結(jié)果間是否具有異質(zhì)性則采用χ2檢驗，如果P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），則考慮兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，然后分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，用以確定是否可以采取隨機效應(yīng)模型進行分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只需對其作描述性分析。如需必要可應(yīng)用敏感性分析來檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按照所設(shè)計的檢索策略和資料收集方法，查找到與本研究相關(guān)的文獻 342篇，閱讀文獻題目和去除重復(fù)的標(biāo)題進行初步篩選后可獲得納入文獻 210篇；閱讀文獻標(biāo)題和摘要共排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻 160篇，再經(jīng)過閱讀全文并按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，最終共納入5項RCT[6-10]，共282例患者（見圖1）。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

本研究最終所納入的患者皆出生和生長在中國，共有286例患者，患者情況均具可比性。5個研究[6-10]均提及隨機分組，但僅有一篇[8]對其分組方法進行具體描述。5個研究均未提及雙盲。5個研究均沒有提及失訪和退出（表1）。

表1 納入研究的一般情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血尿酸

5個研究[6-10]都測定了用藥前后患者的血尿酸（UA）。因各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇 300mg/d用藥前后患者的UA變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖2），提示前者降UA的效果優(yōu)于后者。

圖2 ALT的Meta分析森林圖

2.3.2 肝功能

5個研究[6-10]都測定了用藥前后患者的肝功能（ALT、AST）。因各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇300mg/d用藥前后患者的肝功能（ALT、AST）變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3、4)，提示前者對肝功能損害風(fēng)險性更低。

圖3 ALT的Meta分析森林圖

圖4 AST的Meta分析森林圖

2.3.3 腎功能

5個研究[6-10]都測定了用藥前后患者的腎功能（BUN、Cr）。因各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇300mg/d用藥前后患者的腎功能（BUN、Cr）變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖5、6)，提示前者對腎功能損害風(fēng)險性更低。

圖5 BUN的Meta分析森林圖

圖6 Cr的Meta分析森林圖

2.3.4 不良事件分析

5個研究[6-10]都記錄了用藥過程中出現(xiàn)的不良事件的例數(shù)。Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇 300mg/d用藥過程中出現(xiàn)的不良事件的例數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖7），提示前者治療過程中出現(xiàn)的不良事件的風(fēng)險性更低。

圖7 不良事件的Meta分析森林圖

3 討論

隨著社會的發(fā)展及人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（HUA）的患者呈逐年上升趨勢，而由高尿酸血癥引起的痛風(fēng)更是影響人類健康生活的一大因素。因此如何防治高尿酸血癥成為一個人類必須面對的問題，研究表明防治高尿酸血癥關(guān)鍵在于降低血尿酸。傳統(tǒng)的降尿酸常用藥物主要是非選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇[11]，但是由于其對嘌呤和嘧啶過程中的其他酶也有抑制作用，因而產(chǎn)生較多患者不耐受的副作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展新一代降尿酸新藥選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他[11]應(yīng)運而生。

本文通過對非布司他80mg/d和別嘌醇300mg/d治療高尿酸血癥患者前后血尿酸、肝功能、腎功能的變化及不良事件的發(fā)生率等方面進行 Meta分析，最終得出非布司他 80mg/d和和別嘌醇300mg/d300mg/d治療高尿酸血癥患者對降低血尿酸的效果前者優(yōu)于后者，前者對肝、腎功能損害風(fēng)險性更低，前者治療過程中出現(xiàn)的不良事件的風(fēng)險性更低。綜上所述非布司他80mg/d治療高尿酸血癥患者效果及安全性均優(yōu)于別嘌醇300mg/d的治療，而且有研究表明非布司他在降低血尿酸的同時還具有調(diào)節(jié)血脂的作用[6]。雖然大量研究表明非布司他治療高尿酸血癥效果優(yōu)于和別嘌醇，但是由于非布司他市場價格較貴在治療過程中還要具體個體化治療。

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Meta analysis of the efficacy and safety of non-Bu-he in the treatment of hyperuricemia in China

Objective: To evaluate the efficacy and safety of non - Bu - he in the treatment of hyperuricemia. Methods: a randomized controlled trial (RCT) was made to retrieve the clinical efficacy and safety of 1989-2016 in the treatment of hyperuricemia in China. According to the established inclusion and exclusion criteria, data processing used Man Rev 5.3 statistical software to do Meta analysis. Results: a total of 5 RCT were included in the study, and the baseline of each experiment could be compared. Meta analysis results show that: and application scheme of allopurinol tablets compared to non division cloth he can make blood uric acid more easily fell to the normal range and the difference was statistically significant. Conclusion: he has a good effect on reducing serum uric acid, and has less damage to liver and kidney function, lower incidence of adverse reactions, and can guide clinical treatment.

Febuxostat; hyperuricemia; allopurinol tablets; randomized controlled trials; Meta analysis

R589

A

1008-1151(2016)07-0084-03

2016-06-10

袁碩（1990－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向為內(nèi)分泌及代謝相關(guān)疾病的診療。