控制體重對肥胖型多囊卵巢綜合征患者的療效觀察

彭真，張全，王麗娥，鄒淑花

(青島市婦女兒童醫院生殖中心，青島 266000)

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控制體重對肥胖型多囊卵巢綜合征患者的療效觀察

彭真，張全，王麗娥，鄒淑花*

(青島市婦女兒童醫院生殖中心，青島 266000)

目的 探討肥胖型多囊卵巢綜合征(PCOS)患者控制體重的療效。 方法 選擇BMI≥25的多囊卵巢綜合征患者122例，隨機分成二甲雙胍聯合達英-35對照組與體重控制實驗組，治療6個月后觀察兩組體重指數、內分泌代謝指標及妊娠結局。 結果 (1)對照組與實驗組治療后代謝指標LH、TT、CHO、TG、LDL及FPG、1hPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著下降，具有統計學意義(P<0.05)。(2)實驗組患者BMI[(24.39±2.13)kg/m2]、FINS[(7.94±2.41)mU/L]、1hINS[(93.32±40.32)mU/L]、2hINS[(65.27±32.34)mU/L]、IAUC[(129.69±35.37)mU/L·h]較藥物對照組[分別為(26.02±2.05)kg/m2、(15.02±2.11)mU/L、(136.32±62.31)mU/L、(99.27±70.34)mU/L、(193.98±98.75)mU/L·h]下降明顯(P<0.05)，差異有統計學意義。(3)實驗組月經恢復率(75.00% vs.54.72%，P<0.05)及排卵率(64.58% vs.43.40%，P<0.05)優于對照組。 結論 控制體重能有效改善患者糖脂代謝異常，尤其是胰島素敏感性增加，總療效優于復合藥物治療。

多囊卵巢綜合征； 胰島素釋放試驗； 二甲雙胍

Methods：A total of 122 PCOS patients with BMI≥25 were randomly divided into control group and experimental group.The patients in control group were treated with metformin combined with Diane-35，and the patients in experimental group were treated with weight control.The body mass index(BMI)，endocrine & metabolism index and pregnancy outcome after 6 months treatment were observed and compared between the two groups.

Results：1)The endocrinology index and metabolism index including LH，total testosterone(TT)，cholesterol(CHO)，triglyceride(TG)，Low-density lipoprotein(LDL)，fasting plasma glucose(FPG)，1 hour postprandial blood glucose(1hPBG)，glucose area under curve(GAUC)，fasting insulin(FINS)，and homeostasis model of assessment for insulin resistence index(HOMA-IR)were significantly decreased after treatment both in the two groups (P<0.05).2) BMI[(24.39±2.13)vs.26.02±2.05)kg/m2]，FINS[(7.94±2.41)vs.(15.02±2.11)mU/L]，1hINS[(93.32±40.32)vs.(136.32±62.31)mU/L]，2hINS[(65.27±32.34)vs.(99.27±70.34)mU/L]，IAUC[(129.69±35.37)vs.(193.98±98.75)mU/L·h] in the experiment group were significant lower than those in the control group(P<0.05).3)Menstrual recovery rate(75.00% vs.54.72%)and the ovulation rate(64.58% vs.43.40%)in experimental group were significantly higher than the control group(P<0.05).

Conclusions：Glucose-lipid metabolic abnormality，especially the increase in insulin sensitivity，is effectively improved by weight control.The effect of weight control is better than combination medicine therapy.

(JReprodMed2016，25(11)：992-997)

多囊卵巢綜合征(PCOS)婦女常合并肥胖，發生率高達PCOS女性的40%～60%，有研究顯示低齡女性肥胖可導致月經異常，進而促進PCOS的發生發展，且伴有肥胖的PCOS患者可引起更嚴重的內分泌及代謝紊亂，推測肥胖與PCOS可能互為因果[1]。許多國內外研究顯示肥胖PCOS患者促排卵敏感性低，IVF治療時其成熟卵母細胞數、受精率及胚胎發育潛能均低于非肥胖患者，取消周期率、流產率均顯著增加[2]，同時也增加產科并發癥的發生率[3]，如妊娠期糖尿病、巨大兒[4]，可能與肥胖PCOS患者較重的內分泌代謝紊亂改變了卵泡內微環境導致了卵泡發育成熟障礙有關[5]。現階段，隨著生活條件的改善肥胖患者的比例仍不斷增加。本文為探討肥胖患者能有效改善內分泌，恢復自發排卵及代謝內環境；對PCOS肥胖患者進行不同干預，觀察控制體重對肥胖型PCOS患者的療效。

材料與方法

一、研究對象

選擇 2014 年 3月至 2015年 12 月在本院生殖中心就診的初診肥胖患者(BMI≥25)122例，入選標準符合2003年鹿特丹會議修正的PCOS診斷標準：(1)稀發排卵或不排卵；(2)高雄激素臨床表型或高雄激素血癥；(3)超聲示卵巢多囊樣改變。所有患者均僅為排卵障礙性不孕。排除標準：可以改變胰島素敏感性的全身性疾病(如心血管疾病和糖尿病)；其它內分泌異常，如高泌乳素血癥，甲狀腺功能減退，庫欣綜合征，先天性腎上腺增生和產生雄激素的腫瘤；近3個月有服用任何影響內分泌及代謝的藥物史；有使用二甲雙胍和達英-35的禁忌癥；肝腎功不全。年齡22～33歲，均同意接受本研究治療方案。每位參加患者均知情并簽訂相關知情同意書，此實驗已經我院倫理管理委員會查核批準。

二、分組

按照不同治療方案將同意接受治療的患者按隨機分配方案隱匿的方法分為2組：對照組：二甲雙胍及達英-35聯合藥物治療(61例)，實驗組：自我體重管理(61例)，對每例患者隔2周進行依從性及安全性的評估，治療6個月后進行各項指標的評估，治療期間患者無需避孕，并隨訪半年。所有患者均定期(每3個月)檢測肝腎功能。

三、方法

1.研究方法：采用自身對照和隨機對照研究。并對所有患者測量身高、體重 2次，取平均值，并計算出體重指數(BMI)。

2.生化測定：抽血時間為月經期3～5 d，或B超下無優勢卵泡，禁食水8～12 h以上，前日晚清淡飲食，次日早上靜息30 min后采空腹肘靜脈血用免疫化學發光法測定血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及空腹胰島素(FINS)水平。葡萄糖氧化酶法測定空腹血漿血糖(FPG)，血清空腹總膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和游離脂肪酸(FFA)使用日立-7600自生化分析儀測量。胰島素抵抗指數(胰島素抵抗評價指標)采用穩態模式評估法(HOMA-IR)，計算使用公式：FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/405，并進行糖耐量試驗及胰島素釋放試驗，分別計算葡萄糖曲線下面積(GAUC)[GAUC=(FPG+2hPG)/2+1hPG]和胰島素曲線下面積(IAUC)[IAUC=(FINS+2hINS)/2+1hINS]。所有指標于治療前及治療后6個月分別進行評估2次。停止治療后隨訪半年觀察患者月經恢復情況及妊娠結局。

3.治療方法：對照組：二甲雙胍腸溶片500 mg，每日3次，餐前服用，同時于月經第3天始給予達英-35每日1片，每天約在同一時間服用，共服用21 d，于停藥后行經第3天始再次給予口服，共3個周期。實驗組：實施自我體重管理模式。在根據“中國居民膳食指南”內容基礎上向患者發放低食物血糖生成指數(GI)表，指導并要求患者制定個體化三餐食譜，忌甜膩、油炸類食物攝入，按照每月減重2.5 kg體重計算每日供給能量減少557.5 Kcal，再根據食物含量及共能系數得出各含量所需克數。同時要求患者制定每周科學運動計劃，鼓勵有節律性的有氧運動，如慢跑、跳繩、游泳等，運動強度以心率維持最大心率的50%～70%，每周4～5次，每次至少40 min的持續鍛煉。

四、統計學方法

結 果

一、兩組患者基本情況

同意接受治療的兩組患者均為61例，治療前年齡、臨床特點、生化各項指標(BMI、LH、FSH、TT、CHO、TG、HDL、LDL、FFA、FPG、GAUC、FINS、IAUC、HOMA-IR)等均無統計學意義(表1)。

治療期間對照組61例患者中有8例患者因其他自身原因退出并將其計入失訪病例。實驗組61例患者中有48例在此6個月期間依從性好，體重呈下降趨勢，11例患者在觀察期間體重無明顯改變，2例患者失訪。

二、兩組PCOS患者治療前后的BMI及性激素水平

治療前后比較采用配對樣本t檢驗發現，實驗組減重后BMI較減重前顯著下降，而對照組治療前后無統計學意義；對照組與實驗組治療后性激素LH、TT均較治療前明顯下降，且有顯著性差異(P<0.01)，采用獨立雙樣本t檢驗后發現兩組下降程度無統計學意義(表2)。

三、兩組PCOS患者治療前后糖脂代謝的變化

治療前后比較采用配對樣本t檢驗發現，兩組治療后脂代謝指標CHO、TG、LDL及糖代謝指標FPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著下降(P<0.05)，實驗組減重后HDL、IAUC均較減重前明顯改善，具有統計學意義(P<0.05)。采用獨立雙樣本t檢驗后發現實驗組FINS及IAUC較對照組顯著下降，具有顯著性差異(P<0.05)(表3)。

表1 兩組患者基本情況及各項觀察指標的比較(x-±s)

表2 兩組患者治療前后BMI及性激素水平的比較(x-±s)

注：組內前后治療對比，**P<0.01，與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后血糖及脂代謝各指標的比較(x-±s)

注：組內前后治療對比，*P<0.05 ;**P<0.01;與對照組比較，#P<0.05

四、兩組PCOS患者治療前后OGTT及胰島素釋放試驗的變化

兩組治療后FPG、1hPG及FINS均較治療前顯著下降，具有統計學意義(P<0.05)，提示實驗組能顯著降低糖負荷后的胰島素的分泌；實驗組治療后FINS、1hINS、2hINS均較對照組顯著下降(P<0.05)(圖1)。

五、兩組PCOS患者臨床治療效果比較

對照組與實驗組患者治療后月經恢復率、排卵率、臨床妊娠率及流產率分別為54.72% vs.75.00%、43.40% vs.64.58%、16.98% vs.27.08%、5.66% vs.4.16%，采用χ2檢驗發現實驗組的月經恢復率及排卵率顯著高于對照組，具有顯著性差異(P<0.05)，而臨床妊娠率及流產率無顯著差異(P>0.05)(圖2)。

A:實驗組減重前、后血糖值比較；B：對照組治療前、后血糖值比較；C：實驗組減重前、后胰島素比較；D：對照組治療前、后胰島素比較。組內治療前后對比*P<0.05,**P<0.01圖1 患者治療前后OGTT及胰島素釋放試驗變化的比較

注：治療后兩組間比較*P<0.05圖2 兩組PCOS患者臨床治療效果比較

討 論

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的內分泌紊亂所致的育齡期女性中以高雄激素表現、排卵異常、中心性肥胖為主要臨床表型的復雜性疾病。迄今為止，其發病原因仍未完全清楚。但普遍認為，高雄激素血癥(HA)和胰島素抵抗(IR)是該疾病的主要病理生理學基礎，而肥胖PCOS患者堆積大量的內臟脂肪，脂肪細胞脂解作用增加，其分解的游離脂肪酸含量增多，促進肝臟合成葡萄糖、脂酸，降低外周組織對葡萄糖的利用，促進IR，引起高胰島素血癥的發生[6]，同時脂肪組織分泌的脂肪因子與高胰島素血癥可干擾卵巢及腎上腺甾體類激素的產生及代謝，使卵泡膜細胞主要受LH的影響，進而加重HA，卵泡發育成熟障礙，最終形成無排卵性不孕[7-8]。因此控制體重進而減輕IR、降低雄激素水平是治療PCOS的關鍵，本研究通過前瞻性研究觀察藥物及生活方式干預兩種方法治療肥胖型PCOS患者的療效。

本研究顯示，兩組肥胖PCOS患者經過6個月的治療后內分泌指標LH、TT，脂代謝指標CHO、TG、LDL及糖代謝指標FPG、FINS、HOMA-IR均較前顯著下降，實驗組患者控制食物總熱量的攝入，使熱量收支呈負平衡狀態，體重下降，脂肪組織分泌的細胞因子減少使卵泡膜細胞不易受LH影響，進而雄激素分泌下降，血循環TT減少，而脂肪組織中絡氨酸酶活性增加，提高了細胞內胰島素介導的葡萄糖利用率，使血漿FPG、FINS降低，改善胰島素敏感性[9]。并通過規律長期的有氧運動，肌肉中脂蛋白脂肪酶(LPL)活性增加，導致極低密度脂蛋白(VLDL)中TG水解增多，血LDL、TG濃度下降，而TG的分解與HDL的合成密切關聯，規律運動后肝臟脂肪酶活性降低使肝合成HDL增加[6]，改善脂代謝水平，與Mehrabani等[10]研究結果一致。避孕藥達英-35所含的環丙孕酮可抑制雄激素合成酶并抑制內源性雄激素與其受體結合，從而使TT下降，胰島素增敏劑二甲雙胍通過減少肝糖原異生，加速無氧酵解，使血中INS減少，抑制脂肪細胞內脂質聚集，減少血脂在肝細胞的合成與吸收降低TG，同時抑制瘦素分泌，降低食欲，使體重輕度下降。兩者聯合治療可改善內分泌及糖脂代謝，與以往研究[11-13]相符。

相對藥物治療，通過生活方式的改變降低體重后發現，排卵率及月經恢復率明顯增加，可能的機制包括外周組織胰島素敏感性的增加[14]及血抗苗勒管激素(AMH)水平的降低[15]。有研究[16]顯示，肝臟IR時表現為空腹血糖升高，而周圍組織IR時表現為糖負荷后血糖異常，本研究顯示，糖負荷后胰島素的分泌經過生活方式改善顯著下降，而藥物治療后改善不明顯，提示體重下降可明顯降低外周循環中胰島素(INS)的水平，而二甲雙胍只是提高了葡萄糖介導的葡萄糖消耗(Sg)，或葡萄糖利用率，以及對葡萄糖增加的胰島素反應(AIRg)，通過抑制線粒體呼吸復合物I減少肝糖輸出或降低環磷酸腺苷的產生減少肝胰高血糖素依賴葡萄糖輸出來改善空腹血糖，而非改變胰島素敏感性[17]，不影響胰島素分泌，進行規律的有氧運動可增加脂肪組織中TG的分解，其釋放的游離脂肪酸被骨骼肌利用，血循環FFA下降，促進外周組織對葡萄糖的利用，改善胰島素敏感性，使糖負荷后胰島素分泌降低。Tang等[18]認為二甲雙胍不影響循環中的胰島素水平，本研究結果與其一致。Rajagopal 等[19]研究發現二甲雙胍治療可改善BMI，而HOMA-IR無改善，解釋為IR的細胞機制為與2型糖尿病和肥胖胰島素抵抗狀態的不同。

對于肥胖型或近期體重增加明顯的PCOS患者，通過各種方式降低體重是治療不孕及不良妊娠的首選方法。由于本研究僅限于青島市周邊肥胖PCOS患者，樣本量較小，隨訪時間有限，試驗期結束后不能繼續堅持自我體重控制，控制體重的長期療效不能有效評價，因此需要給予患者更多的關注，對遠期并發癥如子宮內膜癌、心血管疾病等長期療效仍需進一步研究。

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[編輯：谷炤]

Effect of weight controlon obesity patients with polycystic ovary syndrome

PENG Zhen，ZHANG Quan，WANG Li-e，ZOU Shu-hua*

ReproductivecenterofQingdaowomenandchildrenhospital，Qingdao266000

Objective：To study the clinical effect of weight control on obesity patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).

Polycystic ovary syndrome； Insulin releasing test； Metformin

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.008

2016-04-08；

2016-05-31

彭真，女，山東菏澤人，碩士，生殖內分泌專業.(*