果德安：中藥國際化的“拓荒者”

左妍

2016年8月，在哥本哈根舉行的第9屆國際聯合天然產物大會上，中科院上海藥物研究所研究員果德安獲得由美國生藥學會頒發的2016年Varroe Tyler獎。Varroe Tyler獎旨在獎勵那些在草藥或植物藥研究領域做出杰出貢獻的科學家，每年在全球范圍內表彰一人，果德安是目前唯一獲得該獎的亞洲和華人學者。

數年砥礪，碩果競成。如今，中藥以及草藥質量標準不再是國外科學家一統天下，中國科學家已開始掌握話語權：丹參、靈芝等9種中藥標準首次被美國藥典收錄；鉤藤等中藥標準進入歐洲藥典。這些成果，都來自中國科學院上海藥物研究所的上海中藥現代化研究中心團隊。團隊帶頭人果德安研究員，回想起這些年來的研究之路感慨萬千，“中藥標準不能讓外國來主導，這一次，我們中國人沒再被落下”。

四年鑿開堅冰

2012年4月一個陽光明媚的春日，位于美國馬里蘭州的美國藥典委員會（USP）會議室傳出一陣熱烈的掌聲，中國學者果德安研究員提交的丹參藥材標準以全票通過了26個專家組成的USP食品補充劑及草藥專業委員會的最后評審程序，從而成為由中國學者制訂的、第一個進入美國藥典的中藥標準。繼而美國藥典會明確提出“將果德安團隊制定的丹參的標準作為今后中藥標準進入美國藥典的模板與典范”。這是中藥國際化具有歷史意義的時刻，果德安團隊用現代科學技術鑿開了國際藥典的第一塊堅冰。

復方丹參滴丸是許多中老年人熟悉的藥物，其中的丹參作為我國常用的傳統中藥，全國大部分地區都有分布，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。但是，丹參和我國大多數中藥材的生產一樣，長期以來一直處于較原始的自然狀態，中藥產品加工生產水平低、規范不統一、缺乏科學統一的質量標準及中藥安全性評價體系尚不完善等問題嚴重阻礙了中藥的發展。果德安清醒地認識到，中藥復雜體系活性成分不清、缺乏系統分析方法是制約中藥產業現代化發展和國際化的關鍵問題。

2008年，中美在國家層面上簽訂了藥典工作合作備忘錄。在與國際藥典標準對接的過程中，國內藥品標準化自身存在的問題也在逐一顯現。在果德安看來，國際上植物藥標準相對成熟，國際上有140多個國家應用美國藥典藥品標準，評審過程也相對嚴格，但嚴格不等同于標準高，而是在方法學上更趨科學、合理和嚴謹，利于甄別真偽優劣。

以中藥當歸為例，傳統方法是測定阿魏酸含量，但是大量證據顯示，揮發油中的藁本內酯類成分才是“命門”，是藥物發揮療效的主要特征性成分。果德安發現類似情況還有很多，對于建立科學合理的中國中藥標準具有很好的借鑒意義。

由于美國藥典的收錄原則是敞開式的，從提交的方案里優中選優。中藥標準走進美國藥典一直是中國學者在努力的事情，中國學者此前曾提交過積雪草、穿心蓮標準，但因為標準制訂的理念和起草的方式與美國藥典差別較大，未被采納。而后來印度專家制定的這兩個中藥的相關標準卻最終被《美國藥典》采納。

當時果德安正在美國藥典委開會，得知到這一消息，他下定決心，一定要實現國務院提出的“中藥標準主導國際標準制訂”的戰略目標，讓中國學者制訂的中藥標準來主導和引領國際植物藥標準。“我國是中藥的發源地，在中藥標準這件事上，中國不能缺席。”于是他帶領團隊首先啃下了美國藥典磚頭厚的技術指南，并指導團隊基于已有的深入的基礎研究結果，從丹參這味傳統的中藥入手，開始了國際質量標準的起草制定工作。

在研究團隊夜以繼日、齊心協力的攻關下，丹參的美國藥典標準在很短的時間內破繭化蝶，完成了。

丹參質量標準和起草說明在提交到美國藥典委不久，中國國家藥典委員會首席科學家錢忠直教授就收到了美國藥典委員會Maged Sharaf 博士的來信，信中稱贊了中科院上海藥物所果德安研究員領導的團隊在丹參標準方面所做的工作，指出丹參的質量標準研究工作非常優秀，丹參標準將作為今后中藥標準收載入美國藥典的典范與模板。丹參標準也趕在印度專家之前成為第一個進入美國藥典的中藥標準，隨后又有靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等多種中藥標準被美國藥典收錄。

再戰歐洲

丹參標準成功帶來的蝴蝶效應，一發而不可收。果德安團隊參照丹參標準的做法，趁熱打鐵提交了靈芝、三七、五味子等多種中藥標準，均順利被美國藥典收錄。

他很快將下一個中藥標準國際化的目標瞄準了歐洲藥典。然而，歐洲對中醫藥進入持相當謹慎的態度。

果德安說，歐洲藥典的專家委員會沒有來自歐盟成員國以外的專家，也不允許歐盟成員國以外的專家主持制定中藥標準，因此進程相當緩慢，一些難度比較大的中藥如附子標準已經做了快10年，仍然沒有進展。果德安多次往返美國和歐洲，建立了長期的合作機制，又被選為美國藥典委員會草藥專家委員會副主席，并擔任歐洲藥典委員會委員，直接參與到標準的制定過程中。于是他自告奮勇，主動承擔了中藥附子標準的起草工作。他帶領團隊開展了系統攻關，中間克服了樣品的收集、對照品的制備以及有效成分及有毒成分同時質控等各種問題與困難，不到半年就交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專家的認可。

一次次攻關，研究團隊陸續完成了鉤藤、桔梗、牛膝、蒲黃、延胡索等十余個歐洲藥典的中藥質量標準。其中，鉤藤是中國學者完成的第一個進入歐洲藥典的中藥標準。

啟蒙者

“在北大校園，他自行車騎得速度飛快。”如今已是中科院上海藥物所研究員的吳婉瑩回憶起十幾年前剛認識的風風火火、意氣風發的果德安。

果德安1962年出生于山東鄆城，哥哥是一位鄉村醫生，受到哥哥的啟蒙影響，果德安在高考時報考了中醫學專業，“后來陰差陽錯地被分配到了中藥學專業”，1990年，果德安從北京醫科大學藥學院畢業后到北京大學醫學部任教。

在吳婉瑩等科研團隊伙伴眼里，團隊的領頭人果德安就是一位始終意氣風發的科研“拓荒者”。從北京大學的年輕學者到來到上海成為上海藥物所如今的科研領軍人物，果德安一直在丹參等中藥研究的征途上跋涉，帶領團隊伙伴們做的都是“拓荒”的事情。

作為一個科技工作者，帶領團隊不易，而拓荒則更難。在團隊剛剛成立長達一年的時間里，科研人員的工資沒有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發。相比美國高達50%的科研人頭費，當時這個科研團隊按規定只能拿出5%科研經費作為勞務費。偏偏那時候新藥研發還沒有階段性成果，也缺乏企業的橫向經費支持。為了讓團隊安心工作，果德安一個人扛下此事，“偷偷地”向所里打了一年“白條”。

果德安沒有固定休息時間，他笑說自己的工作分三個階段：上午、下午、晚上。團隊成員深夜收到他的消息、電話是常有的事；他辦公室窗口的燈，也常常亮至次日凌晨。

果德安除了搞科研，還要學外語。這個自稱高考英語不及格的東北人，如今說著一口流利的英語。“向國際主流藥典委員會提交申請時，專家常常要發問甚至發難，不僅要聽得懂，還要答得出，否則就有可能因溝通不暢造成誤解。”

不唯此，果德安還是個“空中飛人”。“果老師出差，會開完，立即拎包離開；回國來不及倒時差，就要投入下一項工作。”吳婉瑩說。

建國家中藥質量檢測中心

果德安以研究團隊為主要力量建成了具有國際影響力的中藥質量標準研究平臺，并成功組建“中藥標準化技術國家工程實驗室”。

果德安科研團隊研究制定的血栓通等數個中藥大品種質量控制標準在應用后近三年新增銷售額100億元以上，大大提升了產品的質量可控性，從而保障了患者的用藥安全和有效。他們開展的“中藥復雜體系活性成分系統分析方法及其在質量標準中的應用研究”項目榮獲2012年度國家自然科學獎二等獎，研究團隊共發表與中藥質量標準相關SCI論文349篇，被SCI引用5377次。

正是由于果德安和他的研究團隊在中藥質量標準制訂以及中藥標準國際化方面做出的突出成就，果德安研究員成為國際上唯一在中國藥典、美國藥典和歐洲藥典三個國際主流藥典同時任藥典委員的學者。美國藥典委員會副總裁Gabriel Giancaspro博士稱贊該團隊所制訂的相關植物藥標準在他們所有標準中質量最高，因為其出色工作，讓美國藥典也成為全球植物藥質量標準最新、最高的藥典；歐洲藥典委員會中藥專家組主席Gerhard Franz教授也對研究集體的工作給予高度評價，稱其大大加快了歐洲藥典中藥質量標準的研究步伐。

果德安以研究團隊為主要力量建成了具有國際影響力的中藥質量標準研究平臺，并成功組建“中藥標準化技術國家工程實驗室”，目前正在以此為平臺通過國家專項資金和自籌資金共3.3億元建立具有獨立法人資格和固定場所的國家中藥質量檢測中心（第三方中藥質量檢測技術平臺），健全中藥標準化技術服務體系，形成中藥標準化建設長效機制，全面推動中藥產品質量的提升。

創新永無止境

果德安與丹參有著不解之緣，在制定中藥丹參標準之前，團隊就對現代中藥丹七通脈片開展了成藥的研究。丹七通脈片是從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷，經過藥理試驗篩選出最佳配比，通過現代化中藥生產工藝和指紋圖譜技術，使之成為質量穩定的原料藥，可用于治療冠心病和心絞痛，目前正進行IIb臨床研究。

針對中藥有效成分不明、質量難以控制、臨床療效不穩等癥結，果德安帶領的中藥現代化研究中心還從傳統中藥、古方驗方中獲取靈感。目前，研究員宣利江主持研發丹參多酚酸鹽及其粉針劑已經上市，研究員黃成鋼主持研發抗糖尿病藥物正在開展臨床前研究。

“中藥現代化研究任重道遠，走向國際更是一個漫長的過程。”果德安坦言，真正實現中藥現代化和國際化的目標，修煉好中藥自身的“內功”是關鍵，應該從安全、有效、質量三個藥品的“金標準”入手，利用現代科學技術手段，加強中藥的基礎研究，包括藥效物質基礎、構建科學可行的質量控制標準、闡明安全適用范圍和劑量、確證臨床療效，在此基礎上，開展相關體內藥代動力學以及作用機理研究，闡明其體內運行規律和作用機制，“開發出療效確切、質量標準可行、安全、機理明確的現代中藥產品”。

作為“拓荒者”，他們正熱切期盼著下一個破冰之旅。