我院患兒使用熱毒寧注射液致不良反應的影響因素分析Δ

施長城，張鵬飛，祁天壽（.揚州大學醫學院附屬醫院/揚州市婦幼保健院藥劑科，江蘇揚州 225002；2.揚州大學醫學院附屬醫院/揚州市婦幼保健院中醫內科，江蘇揚州 225002）

我院患兒使用熱毒寧注射液致不良反應的影響因素分析Δ

施長城1＊，張鵬飛1，祁天壽2#（1.揚州大學醫學院附屬醫院/揚州市婦幼保健院藥劑科，江蘇揚州 225002；2.揚州大學醫學院附屬醫院/揚州市婦幼保健院中醫內科，江蘇揚州 225002）

目的：為患兒合理使用熱毒寧注射液提供參考。方法：收集我院兒科2014年11月－2015年10月使用熱毒寧注射液患兒的臨床信息，以ADR為結局指標，進行隊列內病例對照研究，采用二分類單因素及多因素Logistic回歸和Cox回歸擬合1∶3匹配Logistic回歸分析患兒使用熱毒寧注射液致ADR的影響因素。結果：9 187例使用熱毒寧注射液的患兒，平均年齡（4.21±2.63）歲，共發生ADR 23例，發生率為0.25%。其中，皮疹21例（合并瘙癢9例）；有2例嚴重的ADR（包括四肢抽動、面色青紫、末梢涼、高熱、腿痛1例，手足冷、高熱1例），23例ADR經處理轉歸良好。基于我院的藥物劑量與低濃度低滴速用法，回歸分析顯示：年齡、性別、藥物劑量、溶劑量、濃度、滴速、患兒來源、聯合用藥、連續輸注組數、輸注順序和連續用藥天數等因素比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；使用熱毒寧注射液ADR發生率，1～＜3歲患兒組為0.11%，3～16歲患兒組為0.31%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：熱毒寧注射液ADR發生的原因可能有藥物本身因素、錯誤的使用方法等。合理的藥物用量、低濃度、低滴速、使用精密過濾裝置輸液器以及換藥即換輸液器是減少或避免ADR發生的防護措施。

熱毒寧注射液；不良反應；隊列內病例對照；影響因素

熱毒寧注射液是我國自主研發的國家二類新藥，是第一個把中藥指紋圖譜列入質量標準的中藥注射液，全方由青蒿、金銀花、梔子3味中藥組成，具有解熱降溫、抗病毒、抗菌、增強免疫等作用[1]，臨床常應用于治療呼吸系統感染、手足口病、小兒病毒性腹瀉等。

本研究監測了我院2014年11月－2015年10月使用熱毒寧注射液的患兒，旨在觀察熱毒寧注射液藥品不良反應（ADR）的特征，比較1～＜3歲患兒組與3～16歲患兒組使用熱毒寧注射液ADR發生情況的差異，并分析發生原因。

1 資料與方法

1.1 資料來源

監測我院2014年11月－2015年10月使用熱毒寧注射液的門診及住院患兒共9 187例，年齡1～16歲（我院規定1歲以下患兒禁止使用熱毒寧注射液，16歲以上患兒已經不在我院兒科就診）。

1.2 方法

采取大樣本、前瞻性、醫院集中監測、隊列內病例對照研究的方法。ADR判斷標準參照《藥品不良反應報告和監測管

理辦法》[2]和《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》[3]。

1.2.1 ADR/藥品不良事件（ADE）監測及評價 由臨床醫師/護師/藥師在監測表中填寫患兒治療期間的一般情況。如果患兒在用藥期間出現ADR/ADE則填寫《熱毒寧注射液不良反應/事件報告表》，并詳細記錄患兒的ADR/ADE的臨床表現及懷疑藥品的情況，同時，由藥學、臨床等專家組成的ADR/ADE評價小組進行評價。

ADR/ADE評價主要包括：①報告基本信息——ADR/ADE報告類型及類別；②患兒基本信息——患兒姓名、性別、民族、出生年月、年齡、體質量、原患疾病、既往ADR/ADE、家族ADR/ ADE等；③相關重要信息——懷疑用藥與合并用藥信息，包括批準文號、通用名稱、生產廠家、生產批號、用法用量、給藥途徑、用藥起止時間、用藥原因等；④ADR/ADE詳細信息——ADR/ADE名稱、發生時間、過程描述、結果、停藥或者減量后是否消失或減輕、再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣ADR/ ADE、對原患疾病的影響等；⑤報告人信息及其他信息等。

1.2.2 數據錄入 采用網上平臺錄入系統的方式，統一給處方醫師發放用戶名與密碼，為了保證錄入質量，采用單人錄入雙藥師核對處方的形式，最后把實際處方作為監測表有效錄入數據來源。

1.2.3 數據質量監控 制定監查及質量控制標準操作規范，對監測進行現場監查，以保證監測表填寫內容能嚴格遵守方案；配備臨床協調員定期檢查數據質量與監測進度，并做好質控記錄。收集監測表后，對監測表再次核對，刪除重復，補充錄入漏填部分，核對校正錯誤，以保證數據質量。

1.2.4 我院熱毒寧注射液用法用量與說明書對照 我院熱毒寧注射液用法用量與說明書對照見表1（注：說明書中年齡段間的上下界限含混不清，本文制表時保持原貌；我院用法用量6歲以上參照說明書低值；表中“滴藥量比”指30 min滴藥量最大值與最小值的比例倍數）。

表1 我院熱毒寧注射液用法用量與說明書對照Tab 1 Comparison of usage and dosage of Reduning injection in our hospital with the instructions

1.2.5 隊列內病例對照研究匹配因素與方法 以納入全部9 187例患兒作為全隊列，其中23例發生ADR的患兒，每例按照1∶3匹配比例從隊列中選取對照，共納入69例患兒作為對照。選擇對照人群采用的匹配因素有門診或住院、年齡、性別、輸注熱毒寧注射液日期。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 統計描述

共收集19 792份資料，合并重復者，共納入觀察9 187例患兒，平均年齡（4.21±2.63）歲，發生ADR 23例，發生率為0.25%。按照年齡分為兩組：1～＜3歲患兒組、3～16歲患兒組，兩組患兒ADR發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝3.03，P＞0.05），具體見表2。

表2 熱毒寧注射液ADR統計[例（%%）]Tab 2 ADR statistics of Reduning injection[case（%%）]

2.1.1 發生ADR患兒的一般情況 23例ADR均屬首次報告，無跟蹤報告，均為已知類型。其中，一般的ADR 21例，嚴重的ADR 2例；男性11例，女性12例；均為漢族；年齡21月～8歲，平均4.78歲，其中21月～＜3歲3例，3～8歲20例；體質量10～30 kg，平均19.3 kg；原患疾病：急性支氣管炎7例，急性喘息性支氣管炎2例，支氣管肺炎6例，上呼吸道感染2例，急性感染性咽炎、急性喉炎、急性扁桃體炎、皰疹性口齦炎、感染性發熱和急性胃腸炎各1例；既往有青霉素過敏史2例，熱毒寧ADR/ADE史1例；既往無ADR/ADE家族史。

2.1.2 ADR表現、處理與結局 ADR表現為皮疹21例（其中合并瘙癢9例），手足冷、高熱1例，四肢抽動、面色青紫、末梢涼、高熱、腿痛1例。

ADR出現時間最早者為開始輸注熱毒寧注射液2 min時，最晚為從首次輸注起第3天；其中，2～30 min 6例，1 h左右6例，2 h左右4例，3 h左右3例，24 h左右2例，48 h以上2例。

ADR處理過程：23例患兒在發現ADR時都予停用熱毒寧注射液處理；其中，8例同時給予藥物處理，包括3例予地塞米松2～4 mg靜脈注射、1例予地塞米松5 mg靜脈滴注，1例予鹽酸異丙嗪15 mg肌內注射，3例予氯雷他定糖漿3～5 ml口服。

處理后，23例患兒ADR癥狀均消失；皮疹或瘙癢均在24 h內消退，其中1 h內7例，2 h內4例，其余12例在24 h內。例如，1例3歲11月患兒患上呼吸道感染，靜脈滴注熱毒寧注射液20 min出現四肢抽動、面色青紫、末梢涼，立即停用并予以地塞米松3 mg靜脈注射，測體溫39.8℃，患兒訴腿痛，2 h后好轉，最終ADR癥狀消失。又如，1例4歲1月患兒患支氣管肺炎，靜脈滴注熱毒寧注射液10 min時出現手足冷，5 min后體溫升至39.2℃，立即停用并予地塞米松5 mg靜脈滴注，2 h后體溫恢復至37.2℃；該例患兒28 d后，又因患支氣管炎靜脈滴注熱毒寧注射液，15 min后出現面部瘙癢，立即停藥觀察，30 min后瘙癢開始緩解。

2.1.3 發生ADR患兒的用藥信息 熱毒寧注射液用法：單次劑量6～10 ml，qd，均采用5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注，平均單次劑量（8.13±1.33）ml，按體質量計平均0.43 ml/kg。懷疑合并用藥：ADR發生當天，連續輸注1組1例，2組9例，3組12例，4組1例；在輸注熱毒寧注射液前輸注其他藥品19例，其中頭孢類13例（包括頭孢硫脒8例、頭孢西丁2例、頭孢美唑2例、頭孢唑肟1例），阿莫西林鈉克拉維酸鉀5例，阿奇霉素1例，賴氨匹林3例（在頭孢類藥物后、熱毒寧注射液前輸注）；在輸注熱毒寧后輸注鹽酸溴己新葡萄糖注射液13例。

2.2 隊列內病例對照研究分析結果

2.2.1 發生ADR患兒與匹配患兒基線分析 對兩組患兒基線數據進行比較，計數樣本和計量樣本各因素差異均無統計學意義（P＞0.05），具體見表3、表4（注：表4中第2～5列，“1”所在行表示有ADR組，“2”所在行表示無ADR組；表中第7～8列，“1”所在行表示假設方差相等，“2”所在行表示假設方差不相等）。

表3 計數樣本組統計量與統計分析Tab 3 Statistics and statistical analysis of count sample group

表4 計量樣本組統計量與檢驗Tab 4 Statistics and test of measurement sample group

2.2.2 單因素Logistic回歸分析結果 單因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、性別、藥物劑量、濃度、滴速、患兒來源、聯合用藥、連續輸注組數、輸注順序和連續用藥天數等因素，均無統計學意義（P＞0.05），不能納入回歸模型，具體見表5（注：表中全部P＞0.05，多分類變量按照啞變量處理時，結論相同）。

2.2.3 多因素Logistic回歸分析結果 與單因素Logistic回歸分析結果相同，上述各因素均無統計學意義（P＞0.05），不能納入回歸模型，具體見表5。

2.2.4 Cox回歸擬合1∶3匹配Logistic回歸分析結果 與單因素及多因素Logistic回歸分析結果類似，各因素均無統計學意義（P＞0.05），具體見表5。

3 討論

據熱毒寧注射液說明書記載，ADR僅與用藥總量或者是否合并用藥有關。依據本研究監測數據，回歸分析顯示：在按照我院用法用量時，年齡、性別、藥物劑量、溶劑量、濃度、滴速、門診或住院、聯合用藥、連續輸注組數、輸注順序、連續用藥天數等因素比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本文結論僅與說明書有兩點不同，以下予以分析。

3.1 ADR發生率與構成比

本研究共監測了9 187例使用熱毒寧注射液的患兒，共發生ADR 23例，發生率為0.25%，低于熱毒寧注射液說明書記載的0.38%，但兩組數據比較，差異無統計學意義（χ2＝2.85，P＞0.05）。

需要注意區分發生率與構成比的概念。有報道熱毒寧注射液ADR特征為：“年齡以9歲以下嬰幼兒及患兒為主”（占87.50%）[4]，“10歲以下患兒發生熱毒寧注射液不良反應的比例占72.3%”[5]，報道的數字都是構成比。有報道“0～12歲年齡組患者發生ADR的幾率高于其他年齡組”（所占比例為82.97%），“尤其是6歲以下患兒發生率更高”（所占比例為69.23%）[6]；還有報道“10歲以下患兒發生率較高”[7]；查看原文可知是混淆了發生率與構成比。查閱近10年國內相關報道，熱毒寧ADR數據實際多是構成比。

表5 單因素、多因素與Cox回歸擬合1∶3匹配Logistic回歸分析Tab 5 Logistic regression analysis of single factor，multifactor and cox regression fit 1∶3match

3.2 ADR與年齡

說明書記載了11 707例使用熱毒寧注射液的觀察數據，“14歲以下患兒有8 074例，占69%”，8 074是患兒使用例數，69%是患兒使用率。有報道顯示，熱毒寧注射液ADR＜10歲年齡組占37.93%，高于其他組，這與本組患兒較多、用藥機會多有關，也與患兒生理代謝、排泄功能差異和對藥物敏感性高有關[8]。

熱毒寧注射液說明書中沒有記載3歲以下患兒ADR發生率以及用法用量。為此，本研究做了專題監測，數據表明：2 718例1～＜3歲患兒，發生3例（0.11%）ADR，與6 469例3～16歲患兒發生20例（0.31%）比較，ADR發生率更低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

熱毒寧注射液說明書中列出的三類使用禁忌者中，沒有包括3歲以下患兒，但由于3歲以下患兒的生理特性，建議臨床謹慎合理使用熱毒寧注射液。

3.3 ADR與性別

有報道熱毒寧注射液ADR“男女比例無顯著差異”[9]，又有報道“男性略多于女性”[10]，這都是構成比數據，相關報道中沒有基線分析資料，所以無法判斷ADR性別發生率。

說明書記載了多中心（46家醫院）大樣本（11 707例）的數據，其中也無性別發生率的記載：納入觀察的“男性患者多于女性”（是構成比），不過回歸分析并不提示性別差異是影響因素。本監測數據亦顯示，熱毒寧注射液ADR發生率無性別差異。

3.4 ADR與藥物用量、溶劑量和最高濃度

有報道顯示，中、低濃度組不良反應發生率分別為4.92%和4.55%，差異無統計學意義（P＞0.05），但均顯著低于高濃度組的16.22%（P＜0.05）[11]。由表1可以看出，在3歲以上4個不同年齡段，熱毒寧注射液說明書中一次性最高用量依次為10、10、15、20 ml，可是相應的溶劑最低用量依次為50、100、200、250 ml，由此折算出相應最高濃度依次為16.7%、9.1%、7.0%、7.4%，3～5歲與6～10歲年齡段熱毒寧注射液濃度為最高及次高，11～13歲及≥14歲年齡段熱毒寧濃度反而為最低及次低。

3.5 我院熱毒寧注射液用法用量與說明書比較

一般認為熱毒寧注射液“滴速不宜過快”[12]。由表1可知，說明書中4個年齡段最高滴速依次為40、60、60、60滴/min，最高滴速結合最高濃度測算為30 min熱毒寧最高滴入量，依次為10.00、8.18、6.28、6.67 ml，可見3～5歲與6～10歲年齡段為最高及次高。測算說明書最低滴速與最低濃度，3～5歲年齡段的30 min最低滴藥量為4.09 ml，高于其他所有年齡段的相應最低滴入量。

根據表1，我院規定的用法與用量相對合理，綜合單次劑量、溶劑量、濃度、滴速等，測算成30 min熱毒寧最高滴入量，說明書中4個年齡段依次為5.46、8.18、6.28、6.67 ml，不過我院實際是按照最低濃度與最低滴速實施，折算成30 min滴入量依次為1.15（1～＜3歲）、2.34、2.14、2.55、3.33 ml，序列比較合理。

說明書溶劑量規定的缺陷帶來了濃度以及30 min滴入量的巨大差異。表1中顯示：3～5歲年齡段，說明書的最高量與我院的最低量相比，達到4.27倍（10.00/2.34）。有報道[5，7，13]在說明書規定范圍內用藥仍然發生ADR，筆者認為這可能是因為濃度較高所致。說明書隱含的溶劑量規定不合理有可能導致高濃度。按照說明書用法雖然合法，但有時并不合理，建議廠商引起重視，必要時修訂說明書。

說明書研究的ADR影響因素未包括濃度、滴速，可能是監測人群的濃度與滴速被控制在合理范圍。本研究監測數據Logistic回歸分析顯示：劑量、濃度、滴速、30 min滴入量等，均無統計學意義（P＞0.05），與說明書結論一致；這里的結論具有前提條件，就是低劑量、低濃度、低滴速，否則結論另議。

3.6 ADR與聯合用藥

說明書提示，合并用藥是ADR發生的影響因素。有報道提示，聯合用藥不沖管可導致ADR發生，更換藥物前后沖管，可以減少ADR的發生[14-16]。我院常規用法為熱毒寧注射液與其他藥物聯合使用時，在更換輸注藥物的同時必須更換輸液器，從而消除了聯合用藥的配伍禁忌這一影響因素。所以，本監測數據回歸分析顯示，聯合用藥不影響ADR的發生，但這個結論的前提是在聯合用藥時必須更換輸液器。

3.7 我院ADR防護措施

我院一直非常注意管控ADR的發生，在兒童輸液方面有嚴格的規范及措施，藥庫、藥房與藥師層層嚴把藥品質量關，醫師嚴格控制輸注藥物濃度，護士嚴格按照規定執行輸液操作，并且注意熱毒寧注射液即配即用。

我院成人輸液使用普通一次性輸液器，但是兒童輸液全部使用帶有精密過濾裝置的一次性輸液器，以減少ADR的發生。

3.8 ADR發生時間

本監測顯示：熱毒寧注射液ADR多發生在首日使用時（21/23），在輸注開始2 h內為多；多項報道[5，7，17-22]結論一致。嚴重的ADR多發生在用藥初期，并且首次使用立即發生，少數為幾天后發生。因此，在首次輸注的開始30 min內，需要緩慢滴注，密切觀察，以便及時處置。

3.9 ADR與過敏史

監測中1例患兒兩次輸注熱毒寧注射液都出現ADR，建議對熱毒寧注射液過敏者必須禁止再次使用。

3.10 ADR與用藥總量

熱毒寧注射液說明書記載ADR與用藥總量有關。仔細分析，熱毒寧注射液所致的ADR可分為速發型和遲發型，ADR發生在30 min以內，與Ⅰ型速發型過敏性反應相符，推測速發型應與用藥總量無關，遲發型或許與用藥總量有關。

3.11 ADR與輔料聚山梨酯80

熱毒寧注射液輔料是聚山梨酯80，又名吐溫80，是最常用的中藥注射劑增溶劑。研究表明，聚山梨酯80是引起ADR的主要原因之一[23]，聚山梨酯80中所含雜質含量是關鍵因素。2010年版《中國藥典》附錄Ⅱ藥用輔料中規定：注射劑用藥用輔料應符合注射用質量要求。然而，在聚山梨酯80的【類別】項下，簡單地標明“藥用輔料，增溶劑和乳化劑等”，沒有區分注射級和非注射級。2015年版《中國藥典》未再收錄注射用聚山梨酯80，導致含有聚山梨酯80的注射液在臨床應用中存在很大風險。

聚山梨酯80貯藏后會造成pH下降，在酸性溶液中可使溶液變濁，所以儲藏時間宜短，臨床使用時需要注意即配即用。

3.12 ADR與藥效成分

熱毒寧注射液中的成分金銀花含有的綠原酸是一種半抗原，對人有致敏作用，可發生氣喘、皮炎；亦含有揮發油、有機酸類、三萜皂苷類及黃酮類等化合物，上述物質在血液中易形成免疫復合物而引起變態反應。

綜上所述，我院1～＜3歲患兒使用熱毒寧注射液ADR發生率并不高于3～16歲。熱毒寧注射液ADR發生的原因可能有：藥物本身因素、藥物貯存不當和錯誤的使用方法等。高濃度、高滴速和聯合用藥可能與ADR發生有關；合理的藥物用量、低濃度、低滴速和使用精密過濾裝置輸液器以及換藥即換輸液器是減少或避免ADR發生的防護措施。

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Analysis of Influential Factors ofADR Induced by Reduning Injection in Pediatric Patients of Our Hospital

SHI Changcheng1，ZHANG Pengfei1，QI Tianshou2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Medical College of Yangzhou University/Yangzhou Maternal and Child Healthcare Hospital，Jiangsu Yangzhou 225002，China；2.Dept.of TCM Internal Medicine，the Affiliated Hospital ofMedical College of Yangzhou University/ Yangzhou Maternal and Child Healthcare Hospital，Jiangsu Yangzhou 225002，China）

OBJECTIVE：To observe the characteristics and influential factors of aderverse drug reactionl（ADR）induced by Reduning injection.METHODS：The clinical information of pediatric patients receiving Reduning injection were collected from pediatric department of our hospital during Nov.2014-Oct.2015.Using ADR as outcome indicators，case control in the queue design was conducted.The influential factors of ADR induced by Reduning injection were analyzed by using binary univariate and multivariate Logistic regression analysis，Cox regression fitted 1∶3 matching Logistic regression analysis.RESULTS：Of 9 187 cases，the average age of children was（4.21±2.63）year-old；there were 23 ADR cases，with the incidence of 0.25%.There were 21 cases of rash（9 cases of combined pruritus）and 2 severe ADR cases（including 1 case of twitching limbs，blue complexion，peripheral cold，high fever，leg pain and 1 case of limbs cold and high fever）；23 cases of ADR symptoms finally disappeared after treated.Based on drug dose and usage of low concentrations and low drip rate in our hospital，regression analysis showed that age，sex，drug dose，solvent amount，concentration，drip rate，source of children，drug combination，the group number of daily continuous intravenous infusion，infusion order，the days of continuous medication and other factors were not statistically significant（P＞0.05）；the incidence of ADR induced by Reduning injection was 0.11%in the group of 1-3 years old children and was 0.31%in the group of 3-16 years old children.There was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The reasons for ADR induced by Reduning injection might be the drug itself，the wrong methods，etc.Reasonable drug dosage，low concentration，low drip rate，using sophisticated filters infusion device and changing infusion device while dressing can reduce the occurrence of ADR.

Reduning injection；Aderverse drug reaction；Case control in the queue；Influential factor

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3636-05

2015-12-19

2016-06-07）

（編輯：晏 妮）

揚州市科技指導性計劃（臨床藥學）資助項目（No. YZCZSYJJ410）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0514-87937739。E-mail：scc6739@163.com

#通信作者：主任中醫師。研究方向：中醫內科。電話：0514-87937752。E-mail：yzqts@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.11